Os cientistas geram introspecções novas em sustentamentos moleculars intrincados da sinalização do ubiquitin

Os cientistas na universidade de Würzburg geraram introspecções novas nos sustentamentos moleculars intrincados da sinalização do ubiquitin. Seus resultados podem fornecer avenidas novas para a terapia do cancro.

O ubiquitin pequeno da proteína regula uma pletora de processos fisiológicos e pathophysiological no corpo humano. Vive até seu nome bastante literalmente sendo ubíquo, em termos de sua abundância e de seu impacto regulador de grande envergadura. Como o ubiquitin exerce suas funções diversas é estudado intensa pelo mundo inteiro. Encontrar respostas a esta pergunta é essencial explorar eficientemente o sistema do ubiquitin para finalidades terapêuticas. Os pesquisadores de Würzburg tomaram uma etapa chave para este objetivo. Seus resultados revelam maneiras novas de regular uma ligase do ubiquitin.

Enzimas que determinam o destino de uma proteína

De “as ligase Ubiquitin são as enzimas que decoram proteínas celulares do alvo com ubiquitin e determinam assim o destino destas proteínas do alvo,” dizem o Dr. Sonja Lorenz, autor superior no estudo. Ubiquitin pode actuar como “um código postal molecular” que possa guiar proteínas do alvo aos lugar específicos na pilha, os conduza servir funções distintas, o leve sinais moleculars, os integre em grandes complexos, ou mesmo seja destruídos.

Sonja Lorenz dirige um grupo de investigação no centro de Rudolf Virchow para a biomedicina experimental na universidade de Würzburg. Seus equipe e colegas estudam uma ligase particular do ubiquitin, HUWE1, que foi papéis chaves atribuídos na formação do tumor e é considerado uma promessa, contudo alvo cancro-terapêutico unexploited. Seus resultados novos no mecanismo molecular de HUWE1 são relatados no eLife do jornal.

Partilha e regra: dividindo um gigante da proteína

Com quase 4,400 ácidos aminados HUWE1 é uma proteína extremamente grande. Sua estrutura tridimensional, geralmente, é desconhecida. “O tamanho enorme de HUWE1 e sua flexibilidade apresentam um desafio considerável para biólogos estruturais,” diz Sonja Lorenz. Para obter um punho no gigante da proteína, sua equipa de investigação seguiu o princípio romano antigo “divide et impera - divida e ordene” e tem determinado inicialmente a estrutura atômica de uma parcela de HUWE1 usando o cristalografia do raio X.

Esta estrutura revela uma característica nova e intrigante de HUWE1: Duas moléculas HUWE1 podem emparelhar até o formulário um complexo conhecido como um “dímero”, fechando desse modo suas actividades enzimáticos.

Desequilíbrios com conseqüências

Como a pilha impede que HUWE1 forme dímero quando a enzima precisa de ser activa? Os pesquisadores de Würzburg igualmente dão uma resposta a esta pergunta: HUWE1 existe em um balanço ajustado de dímero inactivos e de únicas, moléculas activas. Os “vários factores celulares podem regular este balanço,” diz Sonja Lorenz.

A proteína p14ARF do supressor do tumor é um tal factor. Inibe HUWE1, mas é perdida freqüentemente nas células cancerosas. O estudo novo fornece a primeira explicação mecanicista de como p14ARF inibe HUWE1. “Os efeitos de p14ARF na estrutura e na actividade de HUWE1 são extremamente emocionantes,” diz Sonja Lorenz. “Abrem uma escala das possibilidades para manipular a actividade HUWE1 que nós estamos continuando sobre.”

Detalhes pessoais: Sonja Lorenz

O Dr. Sonja Lorenz guardara uma concessão de Emmy Noether da fundação de pesquisa alemão com que estabeleceu seu laboratório no centro de Rudolf Virchow da universidade de Würzburg em abril de 2014. É o orador do deputado do grupo de formação 2243 da pesquisa nova, “Ubiquitylation compreensivo: Dos mecanismos moleculars à doença”, isso começará em abril de 2017. Estudos na interacção de HUWE1 e de p14ARF é apoiada pela Máquina de lixar-Fundação de Wilhelm para a investigação médica.