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Los científicos generan nuevos discernimientos en apuntalamientos moleculares complejos de la transmisión de señales del ubiquitin

Los científicos en la universidad de Würzburg han generado nuevos discernimientos en los apuntalamientos moleculares complejos de la transmisión de señales del ubiquitin. Sus resultados pueden ofrecer las nuevas avenidas para la terapia del cáncer.

El pequeño ubiquitin de la proteína regula una plétora de procesos fisiológicos y patofisiológicos en el cuerpo humano. Vive hasta su nombre muy literalmente siendo ubicuo, en términos de su abundancia y su impacto regulador de gran envergadura. Cómo el ubiquitin ejerce sus funciones diversas se estudia intenso por todo el mundo. Encontrar respuestas a esta pregunta es esencial explotar el sistema del ubiquitin eficientemente para los propósitos terapéuticos. Los investigadores de Würzburg han tomado una medida dominante hacia esta meta. Sus resultados revelan nuevas maneras de regular una ligasa del ubiquitin.

Enzimas que determinan el destino de una proteína

Las “ligasas de Ubiquitin son las enzimas que adornan las proteínas celulares del objetivo con ubiquitin y determinan así el destino de estas proteínas del objetivo,” dicen al Dr. Sonja Lorenz, autor mayor en el estudio. Ubiquitin puede actuar como “clave postal molecular” que pueda conducir las proteínas del objetivo a las situaciones específicas en la célula, las lleve para servir funciones distintas, lleve señales moleculares, integre en complejos grandes, o aún se destruya.

Sonja Lorenz dirige a un grupo de investigación en el centro de Rudolf Virchow hacia biomedecina experimental en la universidad de Würzburg. Sus personas y colegas estudian una ligasa determinada del ubiquitin, HUWE1, que ha sido papeles dominantes atribuidos en la formación del tumor y se considera un promesa, con todo objetivo cáncer-terapéutico inexplotado. Sus nuevos resultados en el mecanismo molecular de HUWE1 se denuncian en el eLife del gorrón.

Divisoria y regla: subdivisión de un gigante de la proteína

Con casi 4,400 aminoácidos HUWE1 es una proteína extremadamente grande. Su estructura tridimensional, en general, es desconocida. “La talla enorme de HUWE1 y su adaptabilidad presentan un considerable reto para los biólogos estructurales,” dice a Sonja Lorenz. Para conseguir una maneta en el gigante de la proteína, su equipo de investigación siguió el principio romano antiguo “divide et impera - divida y gobierne” y ha determinado inicialmente la estructura atómica de una porción de HUWE1 usando la cristalografía de la radiografía.

Esta estructura revela una nueva e intrigante característica de HUWE1: Dos moléculas HUWE1 pueden emparejar hasta forma un complejo conocido como “dimero”, de tal modo cerrando sus actividades enzimáticas.

Desequilibrios con consecuencias

¿Cómo la célula evita que HUWE1 forme los dimeros cuando la enzima necesita ser activa? Los investigadores de Würzburg también ofrecen una respuesta a esta pregunta: HUWE1 existe en un equilibrio ajustado de dimeros inactivos y de moléculas únicas, activas. Los “diversos factores celulares pueden regular este equilibrio,” dice a Sonja Lorenz.

La proteína p14ARF del supresor del tumor es un tal factor. Inhibe HUWE1, pero se pierde con frecuencia en células cancerosas. El nuevo estudio ofrece la primera explicación mecánica de cómo p14ARF inhibe HUWE1. “Los efectos de p14ARF sobre la estructura y la actividad de HUWE1 son extremadamente emocionantes,” dice a Sonja Lorenz. “Abren un alcance de posibilidades para manipular la actividad HUWE1 que estamos siguiendo conectado.”

Detalles personales: Sonja Lorenz

El Dr. Sonja Lorenz lleva a cabo una concesión de Emmy Noether del asiento de investigación alemán con el cual ella estableció su laboratorio en el centro de Rudolf Virchow de la universidad de Würzburg en abril de 2014. Ella es el locutor del diputado del grupo de entrenamiento 2243 de la nueva investigación, de “Ubiquitylation comprensión: De mecanismos moleculares a la enfermedad”, eso comenzará en abril de 2017. La los estudios en la interacción de HUWE1 y de p14ARF apoya el Lijadora-Asiento de Wilhelm para la investigación médica.