Les déséquilibres de ` de KRAS qui apparaissent au fil du temps peuvent influencer la réaction de traitement contre le cancer

Le choix parmi des traitements contre le cancer concerne de plus en plus déterminer si les cellules tumorales hébergent le détail, les « oncogenes » mutés cet accroissement anormal d'entraînement et ce peut également être particulièrement vulnérable ou résistant aux médicaments particuliers. Mais selon une étude neuve aboutie par des chercheurs d'UCSF, dans le cas de l'oncogene cancer-pilotant le plus couramment muté, KRAS appelé (prononcé « Kay-rass »), réaction à la demande de règlement peut changer pendant que les tumeurs évoluent, l'un ou l'autre quand une copie normale du gène de l'autre membre des paires appariées de chromosome est détruite, ou quand les cellules de cancers évoluent pour produire les copies complémentaires de la forme mutée du gène.

L'identification des anomalies distinctives dans les séquences d'ADN dans les génomes des cellules tumorales des spécimens de biopsie devient une aide plus courante pour aider des décisions de traitement contre le cancer de guide, et les auteurs de l'étude neuve, publiés dans l'édition du 23 février de la cellule, ont dit que leur découverte de KRAS « déséquilibres » qui apparaissent au fil du temps pourraient être ajoutés à une liste croissante de caractéristiques génétiques qui peuvent être cliniquement valeur.

« C'est un résultat inattendu et une idée neuve pour l'inducteur de la génétique des cancers, » a dit l'investigateur principal de l'étude, Kevin Shannon, la DM, Roma et le professeur discerné par Auerback de Marvin en oncologie moléculaire pédiatrique à UCSF. « Ceux qui entrent dans l'inducteur sont enseignés que les oncogenes représentent une mutation de dominant-action qui peut aider à piloter l'accroissement anormal dans la tumeur, et qu'une copie normale qui n'est pas mutée n'importe pas beaucoup. Ces caractéristiques neuves prouvent que le statut de la copie normale du gène peut en fait importer dans quelques cancers quand il s'agit de déterminer si les cellules tumorales sont sensibles au traitement médicamenteux. »

Travaillant avec des souris pour produire des différentes leucémies de multiple qui ont eu un grand choix d'anomalies génétiques facilement tracées et qui pourraient être facilement transplantées et ont traité chez les souris complémentaires, les scientifiques ont recensé un « massif détaché » particulièrement intéressant - un cancer qui était exceptionnel pour son accroissement robuste avant demande de règlement, parce que la durée de sa réactivité à un type spécifique du traitement visé appelé un inhibiteur de MEK, et pour la manière dont il est devenu résistant à ce médicament au fil du temps. Ces facteurs ont permis aux chercheurs d'autoguider dedans sur l'association entre les altérations génétiques spécifiques et les différences dans la réponse au traitement.

Cette leucémie a eu un gène muté de KRAS sur chaque chromosome, qui a permis au cancer de se développer agressivement, mais également effectué lui vulnérable à la demande de règlement avec l'inhibiteur de MEK. Après demande de règlement, la leucémie a rechuté, et un troisième chromosome avait apparu que transporté une copie normale de KRAS, rendant la maladie résistante au médicament.

Le premier l'auteur citoyen de Michael, DM, PhD, maintenant un directeur dans le développement de translation à Celgene Corporation, a abouti plusieurs des expériences de souris tout en fonctionnant dans le laboratoire de Shannon avec Eugene Hwang, un associé de recherches de personnel à UCSF. « Commençant par ce modèle de souris de cancer nous pouvons plus facilement gagner l'analyse dans des mécanismes de réaction au traitement et résistance dans le cancer, » Burgess a dit. « Dans le cancer humain, tissu est dans l'alimentation très courte et en général procurable à seulement une remarque de temps dans l'évolution de la tumeur. »

En tant qu'élément de l'étude de cellules, les chercheurs de Genentech aboutis par le scientifique supérieur Marie Evangelista, PhD, ont déterminé qu'un profil génétique de KRAS assimilé au cancer de souris de massif détaché a été également associé à la vulnérabilité à la demande de règlement d'inhibiteur de MEK dans les lignées cellulaires humaines de cancer du côlon développées dans le laboratoire, mais pas dans les lignées cellulaires humaines pancréatique ou de poumon de cancer.

Le biologiste de calcul Barry Taylor, PhD, directeur associé du Marie-Josée et Henry R. Kravis Center pour l'oncologie moléculaire au centre de lutte contre le cancer commémoratif de Sloan Kettering, a abouti l'analyse génétique des cancers humains avancés pour l'étude. Taylor a développé les algorithmes et le logiciel mathématiques pour analyser le dosage relatif du mutant KRAS et KRAS normal en cellules tumorales des échantillons de biopsie, qui contiennent beaucoup de cellules ainsi que de cellules cancéreuses normales.

Dans l'étude neuve, la perte de la copie normale de KRAS ou de duplication de la copie mutée, ou les deux, a été trouvée dans 55 pour cent de plus de 1.100 échantillons de biopsie provenant des cancers humains avancés et motivés par KRAS provenant d'un grand choix de tissus.

Pour aider à optimiser le traitement contre le cancer, il serait possible que les laboratoires cliniques avec le personnel qualifié complémentaire emploient des méthodes assimilées à ceux développées par Taylor aux résultats d'état sur des mutations reproduites d'oncogene et à la perte de copies normales de gène, selon Shannon et citoyen, mais ils ont dit que cette approche est plus susceptible à d'abord soit appliquée dans les tests cliniques aux médicaments expérimentaux neufs de test.

« Nous avions su qu'il y avait des lignées cellulaires de cancer qui ont acquis plus d'une copie du mutant KRAS et ont détruit la copie normale, mais personne n'a eu n'importe quelle idée qui c'était également tellement hautement répandue dans des tumeurs humaines primaires. » ledit Shannon, un membre du centre de lutte contre le cancer complet de famille d'UCSF Hélène Diller.

Les bailleurs de fonds importants de l'étude ont compris les instituts nationaux pour la santé, le Ministère de la Défense et le Comité de Hillcrest de l'Association du cancer américaine.

« Dans la réponse au traitement de évaluation dans les tests cliniques allant vers l'avant, il sera important de comprendre non seulement si une mutation de KRAS est présente, mais également combien mutant KRAS coûte présent, et s'il y a une perte de la copie normale du gène de KRAS, » Burgess a dit.