Desequilíbrios do ` de KRAS' que emergem ao longo do tempo podem influenciar a resposta do tratamento contra o cancro

Escolher entre tratamentos contra o cancro envolve cada vez mais determinar se as pilhas do tumor abrigam o específico, “oncogenes transformados” esse crescimento anormal da movimentação e aquela pode igualmente ser especialmente vulnerável ou resistente às drogas particulares. Mas de acordo com um estudo novo conduzido por pesquisadores de UCSF, no caso do transformado o mais geralmente cancro-conduzindo o oncogene, chamou KRAS (pronunciado “kay-rass”), resposta ao tratamento pode mudar como os tumores evoluem, qualquer um quando uma cópia normal do gene do outro membro dos pares combinados do cromossoma está perdida, ou quando as pilhas de cancros evoluem para produzir cópias adicionais do formulário transformado do gene.

A identificação de anomalias distintivas em seqüências do ADN dentro dos genomas de pilhas do tumor dos espécimes da biópsia está transformando-se um auxílio mais comum para ajudar decisões do tratamento contra o cancro do guia, e os autores do estudo novo, publicados na edição do 23 de fevereiro da pilha, disseram que sua descoberta de KRAS “desequilíbrios” que emergem ao longo do tempo poderiam ser adicionados a uma lista crescente de características genéticas que podem ser clìnica valiosas.

“É um resultado inesperado e uma ideia nova para o campo da genética do cancro,” disse o investigador principal do estudo, Kevin Shannon, DM, o Roma e o professor distinguido Auerback de Marvin na oncologia molecular pediatra em UCSF. “Aqueles que incorporam o campo são ensinados que os oncogenes representam uma mutação deactuação que possa ajudar a conduzir o crescimento anormal dentro do tumor, e que uma cópia normal que não seja transformada não importam muito. Estes dados novos mostram que o estado da cópia normal do gene pode de facto importar em alguns cancros quando se trata de determinar se as pilhas do tumor são sensíveis ao tratamento da droga.”

Trabalhando com ratos para gerar as leucemia diferentes do múltiplo que tiveram uma variedade de anomalias genéticas facilmente seguidas e que poderiam facilmente ser transplantadas e tratado em ratos adicionais, os cientistas identificaram um “outlier especialmente interessante” - um cancro que fosse excepcional para seu crescimento robusto antes do tratamento, porque a duração de sua compreensibilidade a um tipo específico de terapia visada chamaram um inibidor do MEK, e para a maneira que se tornou resistente a essa droga ao longo do tempo. Estes factores permitiram que os pesquisadores dirigissem dentro na associação entre mudanças e diferenças genéticas específicas na resposta do tratamento.

Esta leucemia teve um gene transformado de KRAS em cada cromossoma, que permitiu o cancro de crescer agressivelmente, mas igualmente fê-lo vulnerável ao tratamento com o inibidor do MEK. Após o tratamento, a leucemia tida uma recaída, e um terceiro cromossoma tinham emergido que levado uma cópia normal de KRAS, tornando a doença resistente à droga.

O primeiro autor cidadão de Michael, DM, PhD, agora um director na revelação Translational em Celgene Corporaçõ, conduziu muitas das experiências do rato ao trabalhar no laboratório de Shannon com Eugene Hwang, um investigador associado do pessoal em UCSF. “Começando com este modelo do rato do cancro nós podemos mais facilmente ganhar a introspecção em mecanismos da resposta da droga e resistência no cancro,” Cidadão disse. “No cancro humano, tecido está muito no escassez e tipicamente disponível em somente um ponto do tempo na evolução do tumor.”

Como parte do estudo da pilha, os pesquisadores de Genentech conduzidos pelo cientista superior Marie Evangelista, PhD, determinaram que um perfil genético de KRAS similar ao cancro do rato do outlier estêve associado igualmente com a vulnerabilidade ao tratamento do inibidor do MEK em linha celular humanas do cancro do cólon crescido no laboratório, mas não em linha celular humanas pancreático ou do câncer pulmonar.

O biólogo computacional Barry Taylor, PhD, director adjunto do Marie-Josée & Henry R. Kravis Centro para a oncologia molecular no centro memorável do cancro de Sloan Kettering, conduziu a análise genética de cancros humanos avançados para o estudo. Taylor desenvolveu algoritmos e o software matemáticos para analisar a dosagem relativa do mutante KRAS e KRAS normal em pilhas do tumor das amostras da biópsia, que contêm muitas pilhas normais assim como pilhas cancerígenos.

No estudo novo, a perda da cópia normal de KRAS ou de duplicação da cópia transformada, ou ambos, foram encontrados em 55 por cento de mais de 1.100 amostras da biópsia dos cancros humanos avançados, KRAS-conduzidos que originam em uma variedade de tecidos.

Para ajudar a aperfeiçoar o tratamento contra o cancro, seria possível para laboratórios clínicos com o pessoal especializado adicional usar os métodos similares àqueles desenvolvidos por Taylor aos resultados do relatório em mutações duplicadas do oncogene e à perda de cópias normais do gene, de acordo com Shannon e cidadão, mas disse que esta aproximação é mais provável a primeiramente estivesse aplicada nos ensaios clínicos às drogas experimentais novas do teste.

“Nós tínhamos sabido que havia as linha celular do cancro que adquiriram mais de uma cópia do mutante KRAS e perderam a cópia normal, mas ninguém teve toda a ideia que esta igualmente fosse tão altamente predominante em tumores humanos preliminares.” Shannon dito, um membro do centro detalhado do cancro da família de UCSF Helen Diller.

Os investidores principais do estudo incluíram os institutos nacionais para a saúde, o Departamento de Defesa e o comitê do Hillcrest da sociedade contra o cancro americana.

“Na resposta de avaliação do tratamento nos ensaios clínicos que vão para a frente, será importante compreender não somente se uma mutação de KRAS esta presente, mas também quanto mutante KRAS este presente, e se há uma perda da cópia normal do gene de KRAS,” Cidadão disse.