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Gli ingegneri biologici del MIT mettono a punto il metodo per misurare i livelli del heme dentro il parassita di malaria

Il heme ferro-contenente della molecola è necessario per vita. Le celle richiedono il heme di eseguire le reazioni chimiche che producono l'energia, tra altre mansioni critiche.

Gli scienziati che studiano il parassita di malaria sono particolarmente interessati in heme perché molte droghe di malaria interagiscono con questa molecola, anche conosciuto come un cofattore. Tuttavia, finora i ricercatori hanno mancato di buoni modi misurare i livelli del heme dentro il parassita.

Un gruppo degli ingegneri biologici del MIT ha messo a punto un metodo per fare appena quello. Facendo uso di una proteina fluorescente geneticamente codificata che interagisce con heme, i ricercatori inscatolano il heme di immagine all'interno delle celle e misurano quanto è presente. Ciò ha potuto finalmente aiutare gli scienziati a sviluppare le migliori droghe per combattere la malaria, dice Jacquin Niles, un professore associato del MIT di assistenza tecnica biologica.

“Uno dei nostri scopi a lungo termine è di usare le comprensioni da questi studi per capire le vie che regolamentano il heme e mirare a questi per gli scopi di scoperta della droga antimalarica,„ dice Niles, l'autore senior dello studio, che sembra negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze la settimana del 27 febbraio.

James Abshire, un destinatario recente di PhD del MIT, è l'autore principale del documento. Altri autori sono precedenti postdocs Christopher Rowlands e Suresh Ganesan e professore dell'ingegneria biologica e meccanica Peter così.

Controllo del Heme

Il Heme è trovato in quasi tutte le celle ed è particolarmente abbondante in globuli rossi, che lo usano per portare l'ossigeno. Tuttavia, le celle devono tenere il controllo stretto sopra il cofattore perché è reattivo e può danneggiare altre molecole in celle. Il Heme è incassato solitamente all'interno di altre proteine che gestiscono con attenzione la sua attività. Se i livelli elevati del heme ottengono troppo, la molecola è ripartita per gli enzimi o è messa in un compartimento di stoccaggio in cui non può causare il danno cellulare.

“C'è sempre un bilanciamento fra di cui di fate o acquistate e di quanto di avete bisogno per eseguire le funzioni critiche,„ Niles dice.

Niles è stato motivato per esplorare come i livelli del heme di comandi di falciparum del plasmodio del parassita a causa delle interazioni conosciute fra questo cofattore e le droghe antimalariche conosciute come i quinolones, che includono la clorochina. Fino ad oggi, quando il parassita è diventato resistente alla clorochina, questa droga è stata usata ampiamente per trattare la malaria.

“Molti riusciti composti antimalarici sembrano esercitare il loro effetto antimalarico con interagire con o omeostasi in qualche modo d'interruzione del heme all'interno del parassita,„ Niles dice.

Mentre ha cominciato pensare a studiare quelle interazioni, ha rend contoere che non molto è stato conosciuto circa come le lotte contro i parassiti il suo heme livella. Ciò è un compito particolarmente importante per questi organismi perché spendono la fase del loro ciclo di vita dentro i globuli rossi, in cui prendono e degradano le quantità sostanziali di emoglobina e rilasciano il heme nel trattamento.

“Il primo punto era di capire quanto i parassiti labili del heme mantengono in loro compartimento citosolico mentre si sviluppano all'interno dei globuli rossi e come quei livelli potrebbero cambiare con determinate perturbazioni ambientali -- quale esposizione alle droghe antimalariche d'interazione,„ Niles dice.

Per raggiungere questo, Niles ed i suoi colleghi hanno sviluppato una proteina dipercezione di cui la fluorescenza si attenua quando lega a heme. Questa proteina del sensore può essere espressa nel parassita, permettendo che i ricercatori misurino i livelli del heme in parassiti misurando cambia nella fluorescenza.

Interazioni della droga

Facendo uso di questo sensore, i ricercatori hanno trovato che i parassiti di malaria mantengono i livelli elevati labili del heme che precedentemente stimati. La maggior parte dei scienziati che studiano il parassita avevano supposto che i livelli del heme sarebbero più in basso dovuto il potenziale del cofattore di danneggiare le celle.

“Attualmente, realmente non conosciamo il ruolo fisiologico di questi livelli labili osservati del heme nel parassita,„ dice. “Ma che cosa questo potrebbe fare è installato il parassita da essere particolarmente vulnerabile alle droghe antimalariche che interagiscono con heme.„

Una possibilità è che le droghe quale la clorochina aumentano in qualche modo i livelli del heme al punto in cui danneggiamento delle parti della morte del parassita di causa delle cellule (quale la membrana cellulare). Il Artemisinin, un'altra droga antimalarica potente, egualmente sembra dipendere da heme all'interno del parassita per la sua efficacia. Quindi, scoprire più circa il ruolo di heme nel causare la tossicità del parassita potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare le nuove droghe che sfruttano questi meccanismi.

“Questo potrebbe fornire le comprensioni nei modi alterni da cui possiamo interrompere l'omeostasi del heme per gli scopi terapeutici -- idealmente in un modo che aggira i meccanismi della resistenza che i parassiti hanno sviluppato alle droghe come la clorochina,„ Niles dice.

Una volta che ampiamente usata, la clorochina ora è principalmente inefficace dovuto la resistenza diffusa. a combinazioni basate Artemesinin ora sono il trattamento standard, ma la resistenza sta emergendo nelle parti di Sud-est asiatico, secondo il centri per il controllo e la prevenzione delle malattie.

Negli studi futuri, Niles pianificazione adattare i sensori del heme in modo da possono essere mirati a ai compartimenti differenti della cella per misurare come il heme si distribuisce all'interno del parassita. Egualmente pianificazione studiare le sorgenti di heme -- se i parassiti lo sintetizzano da sè o puliscono la maggior parte dai globuli rossi -- e come quei trattamenti potrebbero essere influenzati come il parassita entra negli stadi avanzati del suo ciclo di vita.