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Los ingenieros biológicos del MIT desarrollan método para medir niveles del heme dentro del parásito de malaria

El heme de la molécula hierro-que contiene es necesario para la vida. Las células requieren heme realizar las reacciones químicas que producen energía, entre otras tareas críticas.

Los científicos que estudian el parásito de malaria están determinado interesados en el heme porque muchas drogas de la malaria obran recíprocamente con esta molécula, también conocido como cofactor. Sin embargo, hasta ahora los investigadores han faltado buenas maneras de medir niveles del heme dentro del parásito.

Las personas de los ingenieros biológicos del MIT han desarrollado un método para hacer apenas eso. Usando una proteína fluorescente genético codificada que obre recíprocamente con heme, los investigadores pueden heme de la imagen dentro de las células y miden cuánto está presente. Esto podía ayudar eventual a científicos a desarrollar mejores drogas para combate malaria, dice Jacquin Niles, profesor adjunto del MIT de la ingeniería biológica.

“Una de nuestras metas a largo plazo es utilizar discernimientos de estos estudios para entender los caminos que regulan heme y apuntar éstos para los propósitos del descubrimiento de la droga antimalarial,” dice Niles, el autor mayor del estudio, que aparece en los procedimientos de la National Academy of Sciences la semana del 27 de febrero.

James Abshire, beneficiario reciente del doctorado del MIT, es el autor importante del papel. Otros autores son postdocs anteriores Christopher Rowlands y Suresh Ganesan, y profesor de la ingeniería biológica e industrial Peter tan.

Mando del Heme

El Heme se encuentra en casi todas las células y es especialmente abundante en los glóbulos rojos, que lo utilizan para llevar el oxígeno. Sin embargo, las células necesitan guardar mando apretado sobre el cofactor porque es reactivo y puede dañar otras moléculas en células. El Heme se embute generalmente dentro de otras proteínas que controlen cuidadosamente su actividad. Si los niveles del heme consiguen demasiado altos, la molécula es analizada por las enzimas o puesta en una división del almacenamiento donde no puede causar daño celular.

“Hay siempre un equilibrio entre cuánto de él usted hace o detecta, y cuánto de él usted necesita para ejecutar funciones críticas,” Niles dice.

Niles fue motivado para explorar cómo los niveles del heme de los mandos del falciparum del Plasmodium del parásito debido a las acciones recíprocas sabidas entre este cofactor y las drogas antimalariales conocidas como quinolones, que incluyen la cloroquina. Hasta hace poco tiempo, cuando el parásito llegó a ser resistente a la cloroquina, esta droga fue utilizada extensamente para tratar malaria.

“Muchas composiciones antimalariales acertadas parecen ejercer su efecto antimalarial con obrar recíprocamente con u homeostasis del heme de alguna manera que rompe dentro del parásito,” Niles dice.

Mientras que él comenzó a pensar en la investigación de esas acciones recíprocas, él realizó que no mucho era sabido sobre cómo el parásito controla sus niveles del heme. Esto es una tarea determinado importante para estos organismos porque gastan la parte de su ciclo vital dentro de los glóbulos rojos, donde toman y degradan cantidades sustanciales de hemoglobina y liberan heme en el proceso.

“El primer paso era imaginar cuánto mantienen los parásitos inestables del heme en su división cytosolic mientras que se convierten dentro de los glóbulos rojos, y cómo esos niveles pudieron cambiar con ciertas perturbaciones ambientales -- por ejemplo la exposición a las drogas antimalariales heme-que obran recíprocamente,” Niles dice.

Para lograr esto, Niles y sus colegas desarrollaron una proteína heme-que detectaba cuya fluorescencia amortigua cuando ata al heme. Esta proteína del sensor se puede expresar en el parásito, permitiendo que los investigadores midan niveles del heme en parásitos midiendo cambia en fluorescencia.

Interacciones medicamentosas

Usando este sensor, los investigadores encontraron que los parásitos de malaria mantienen niveles inestables más altos del heme que estimados previamente. La mayoría de los científicos que estudiaban el parásito habían asumido que los niveles del heme serían más bajo debido al potencial del cofactor de dañar las células.

“En este tiempo, no conocemos realmente el papel fisiológico de estos niveles inestables observados del heme en el parásito,” él dice. “Pero qué el pudo hacer se configura el parásito a ser determinado vulnerable a las drogas antimalariales que obran recíprocamente con heme.”

Una posibilidad es que las drogas tales como cloroquina aumentan de alguna manera niveles del heme al punto donde daño a las partes de la muerte del parásito de la causa de la célula (tal como la membrana celular). El Artemisinin, otra droga antimalarial potente, también parece ser relacionado en heme dentro del parásito para su eficacia. Así, descubrir más sobre el papel del heme en causar toxicidad del parásito podría ayudar a investigadores a desarrollar las nuevas drogas que explotan estos mecanismos.

“Esto podría ofrecer discernimientos en las maneras alternas por las cuales podemos romper el homeostasis del heme para los propósitos terapéuticos -- idealmente de una manera que evita los mecanismos de la resistencia que los parásitos han desarrollado a las drogas como la cloroquina,” Niles dice.

Una vez que es ampliamente utilizada, la cloroquina es sobre todo ahora ineficaz debido a la resistencia dispersa. las combinaciones Artemesinin-basadas ahora son tratamiento estándar, pero la resistencia está emergiendo en partes de Asia sudoriental, según los centros para el control y prevención de enfermedades.

En los estudios futuros, Niles proyecta adaptar los sensores del heme así que pueden ser apuntados a diversas divisiones de la célula para medir cómo el heme se distribuye dentro del parásito. Él también proyecta estudiar las fuentes del heme -- si los parásitos lo sintetizan en sus los propio o lo evacuan la mayor parte de los glóbulos rojos -- y cómo esos procesos se pudieron afectar como el parásito se traslada a estados avanzados de su ciclo vital.