Les Scientifiques découvrent comment la mutation génétique désarme tumeur-supprimer les protéines BRCA1 dans le cancer du sein

De plus de 3 millions de personnes avec le cancer du sein dans Uni Indiqué, environ 10 pour cent transportent une mutation héritée en leur gène BRCA1. Dans la santé, le gène est responsable de supprimer des tumeurs. Dans la maladie, le gène va terriblement de travers.

Les Scientifiques à l'Institut de Recherches de Carilion de Tech de la Virginie ont constaté que les cellules de cancer du sein peuvent déclencher le suicide des protéines BRCA1 de tumeur-suppression. Ils ont publié leurs résultats aujourd'hui (Heure de l'Est, Mardi 28 Février de 5h du matin) dans des États Scientifiques, un tourillon de Nature.

« Il y a de différentes voies dont les dégâts d'ADN peuvent être réparés. La protéine de prédisposition au cancer du sein, le BRCA1, a un mécanisme intéressant comme suppresseur de tumeur, » a dit Deborah Kelly, un professeur adjoint à l'Institut de Recherches de Carilion de Tech de la Virginie et à l'auteur supérieur sur le papier. « Malheureusement, où il y a des mutations dans le BRCA1, il y a une diminution significative dans sa capacité de réparer l'ADN et les cellules sont pour devenir cancéreuses. »

Les Scientifiques ont connu le cancer promu par mutations, mais ils n'ont pas su exact comment le BRCA1 a matériel changé, ou ces modifications ont empêché la protéine de participer à la Réparation de l'ADN.

Kelly et son équipe se sont concentrées sur une mutation BRCA1 hautement répandue pour commencer à comprendre non seulement les modifications de structure, mais sur également les retombées radioactives fonctionnelles. Utilisant la représentation moléculaire et les outils biochimiques, les chercheurs ont examiné les cellules cancéreuses humaines et ont constaté que les protéines BRCA1 mutées ont été détruites dans des conditions cellulaires stressantes et oxydantes. Les protéines ne pouvaient pas réparer correctement l'ADN abîmé.

« Le système nous utilisons des imitateurs la série d'événements résultant de la dégradation inadéquate de l'oestrogène, qui produit des molécules connues sous le nom d'espèces réactives de l'oxygène qui peuvent modifier l'ADN et les protéines, contribuant au cancer, » Kelly a dit.

Les Cellules saines peuvent manager les dégâts provoqués par les espèces réactives de l'oxygène, aussi radicaux libres appelés, avec des protéines de réglage. Kelly et son équipe ont vu que les protéines BRCA1 particulières sont restées relativement stables, mais ont subi une mutation les protéines BRCA1 sensiblement réduites en nombre.

Les Cellules étiquettent la protéine BRCA1 mutée pour la destruction avec de l'ubiquitine appelée de molécule, selon Kelly. Les cellules détruisent alors les protéines BRCA1 ubiquitine-étiquetées, menant à une diminution de leur capacité de réparer des Lésions de l'ADN.

Kelly et son équipe ne sont pas la première pour recenser l'ubiquitination, mais elles sont les premières pour identifier que le procédé augmente en réponse à la mutation BRCA1. Ils soupçonnent que la mutation BRCA1 entraîne un petit misfolding cela permette à bien plus d'ubiquitine de fixer à la protéine.

« Quelques modifications d'ubiquitine augmentent réellement le fonctionnement des protéines, mais, dans ce cas, il agit en tant qu'objectif pour la dégradation, » a dit Kelly, qui est également un professeur adjoint des sciences biologiques à l'Université du Tech de la Virginie de la Science. « Avec les protéines BRCA1 non-subies une mutation, le procédé d'ubiquitination intensifie la destruction des protéines BRCA1 mutées. Les niveaux sont abaissés à une remarque où son alimentation électrique d'aider à la maintenance génomique est compromise. »

Le procédé de l'ubiquitation est déjà un objectif pour une demande de règlement thérapeutique potentielle, selon Kelly. Il est théoriquement possible que les enzymes de bloquer ou éliminer l'ubiquitine, permettant à des cellules potentiellement d'augmenter ou restaurer le fonctionnement du BRCA1 comme suppresseur de tumeur.

« Nous avons expliqué que des taux de protéine, des mutations génétiques, et les changements chimiques en protéines après qu'elles soient effectuées, connues sous le nom de les modifications poteau-de translation - en particulier ubiquitination - peuvent affecter l'état fonctionnel du BRCA1 en cellules de cancer du sein, » Kelly a dit. « Basé sur les résultats de ceci le travail, la prochaine phase logique est de tester des traitements mécaniste-basés, tels que les enzymes qui éliminent l'ubiquitine pour restaurer les propriétés physiques du BRCA1 muté. »

Les expériences Actuelles dans le Laboratoire de Kelly concernent déterminer les structures 3D du BRCA1 sain et muté utilisant la microscopie de haute résolution de cryo-électron.

Cette information peut aider des scientifiques plus entièrement à comprendre le point auquel quelques personnes avec les mutations BRCA1 davantage sont disposées au cancer que d'autres, basé sur les modifications matérielles à la structure des protéines BRCA1.

Source : Tech de la Virginie