Gli Scienziati scoprono come la mutazione genetica disarma la tumore-soppressione delle proteine BRCA1 nel cancro al seno

Di più di 3 milione di persone con cancro al seno in Unito Specificato, circa 10 per cento portano una mutazione ereditata nel loro gene BRCA1. Nella salubrità, il gene è responsabile della soppressione dei tumori. Nella malattia, il gene va terribile awry.

Gli Scienziati all'Istituto Di Ricerca Di Carilion di Tecnologia della Virginia hanno trovato che le celle di cancro al seno possono avviare l'autodistruzione delle proteine disoppressione BRCA1. Hanno pubblicato oggi i loro risultati (Tempo Orientale, Martedì 28 Febbraio di 5 di mattina) nei Rapporti Scientifici, un giornale della Natura.

“Ci sono modi diversi in cui il danno del DNA può essere riparato. La proteina di predisposizione del cancro al seno, BRCA1, ha un meccanismo interessante come soppressore del tumore,„ ha detto Deborah Kelly, un assistente universitario all'Istituto Di Ricerca Di Carilion di Tecnologia della Virginia ed all'autore senior sul documento. “Purtroppo, dove ci sono mutazioni in BRCA1, c'è una diminuzione significativa nella sua capacità di riparare il DNA e le celle sono più probabili diventare cancerogene.„

Gli Scienziati hanno conosciuto il cancro promosso mutazioni, ma non hanno saputo esattamente come BRCA1 è cambiato fisicamente, o quei cambiamenti hanno impedito la proteina la partecipazione alla riparazione del DNA.

Kelly ed il suo gruppo hanno messo a fuoco su una mutazione altamente prevalente BRCA1 per cominciare a capire non solo i mutamenti strutturali, ma anche sulla precipitazione radioattiva funzionale. Facendo Uso della rappresentazione molecolare e degli strumenti biochimici, i ricercatori hanno esaminato le cellule tumorali umane ed hanno trovato che le proteine mutate BRCA1 si sono distrutte nelle circostanze cellulari stressanti e ossidative. Le proteine non potevano riparare correttamente il DNA nocivo.

“Il sistema usiamo i mimi la catena degli eventi derivando dalla ripartizione inadeguata di estrogeno, che produce le molecole conosciute come le specie reattive dell'ossigeno che possono modificare il DNA e le proteine, contribuente al cancro,„ Kelly ha detto.

Le celle In Buona Salute possono gestire il danno causato dalle specie reattive dell'ossigeno, anche chiamate radicali liberi, con le proteine della riparazione. Kelly ed il suo gruppo hanno veduto che le proteine tipiche BRCA1 sono rimanere relativamente stabili, ma proteine mutate BRCA1 diminuite significativamente di numero.

Le Celle etichettano la proteina mutata BRCA1 per la distruzione con una molecola chiamata ubiquitin, secondo Kelly. Le celle poi distruggono le proteine ubiquitin-etichettate BRCA1, piombo ad una diminuzione nella loro capacità di riparare le lesioni del DNA.

Kelly ed il suo gruppo non sono il primo per identificare il ubiquitination, ma sono i primi per riconoscere che il trattamento aumenta in risposta alla mutazione BRCA1. Sospettano che la mutazione BRCA1 causa un piccolo misfolding quello permette che ancor più ubiquitin fissi alla proteina.

“Alcune modifiche di ubiquitin realmente migliorano la funzione delle proteine, ma, in questo caso, funge da obiettivo per degradazione,„ ha detto Kelly, che è egualmente un assistente universitario delle scienze biologiche all'Istituto Universitario della Tecnologia della Virginia di Scienza. “Ha Paragonato alle proteine non mutate BRCA1, il trattamento di ubiquitination intensifica la distruzione delle proteine mutate BRCA1. I livelli sono abbassati ad un punto in cui la sua potenza assistere nella manutenzione genomica è compromessa.„

Il trattamento del ubiquitation è già un obiettivo per un trattamento terapeutico potenziale, secondo Kelly. È teoricamente possibile che gli enzimi da bloccare o rimuovere il ubiquitin, permettendo che le celle potenzialmente migliorino o ripristinino la funzione di BRCA1 come soppressore del tumore.

“Abbiamo dimostrato che livelli della proteina, mutazioni genetiche e le modifiche chimiche in proteine dopo che sono fatte, conosciute come le modifiche post-di traduzione - specialmente ubiquitination - possono pregiudicare lo stato funzionale di BRCA1 in celle di cancro al seno,„ Kelly ha detto. “Ha Basato sui risultati di questo lavoro, il punto logico seguente è di verificare alle le terapie basate a meccanicistica, quali gli enzimi che rimuovono il ubiquitin per ripristinare le proprietà fisiche del BRCA1 mutato.„

Gli esperimenti Correnti nel Laboratorio di Kelly comprendono determinare le strutture 3D di BRCA1 sano e mutato facendo uso della microscopia di alta risoluzione dell'cryo-elettrone.

Questi informazioni possono aiutare gli scienziati più completamente a capire le dimensioni a cui alcune persone con le mutazioni BRCA1 di più sono disposte a cancro che altre, in base ai cambiamenti fisici alla struttura della proteina BRCA1.

Sorgente: Tecnologia della Virginia