Os Cientistas descobrem como a mutação genética desarma a tumor-supressão das proteínas BRCA1 no cancro da mama

De mais de 3 milhões de pessoas com cancro da mama no Unido Indicado, aproximadamente 10 por cento levam uma mutação herdada em seu gene BRCA1. Na saúde, o gene é responsável para suprimir tumores. Na doença, o gene vai terrìvel awry.

Os Cientistas no Instituto de Investigação de Carilion da Tecnologia de Virgínia encontraram que as pilhas de cancro da mama podem provocar a auto-destruição das proteínas BRCA1 desupressão. Publicaram seus resultados hoje (Horas da Costa Leste de 5 A M., Terça-feira 28 de Fevereiro) em Relatórios Científicos, um jornal da Natureza.

“Há as maneiras diferentes em que dano do ADN pode ser reparado. A proteína da susceptibilidade do cancro da mama, BRCA1, tem um mecanismo interessante como um supressor do tumor,” disse Deborah Kelly, um professor adjunto no Instituto de Investigação de Carilion da Tecnologia de Virgínia e no autor superior no papel. “Infelizmente, onde há umas mutações em BRCA1, há uma diminuição significativa em sua capacidade para reparar o ADN e as pilhas são mais prováveis se tornar cancerígenos.”

Os Cientistas conheceram o cancro promovido mutações, mas não souberam exactamente como BRCA1 mudou fisicamente, ou aquelas mudanças impediram que a proteína participe no reparo do ADN.

Kelly e sua equipe centraram-se sobre uma mutação BRCA1 altamente predominante para começar a compreender não somente as mudanças estruturais, mas igualmente a precipitação funcional. Usando a imagem lactente molecular e ferramentas bioquímicas, os pesquisadores examinaram células cancerosas humanas e encontraram que as proteínas BRCA1 transformadas estiveram destruídas sob circunstâncias celulares fatigantes, oxidativos. As proteínas eram incapazes de reparar correctamente o ADN danificado.

“O sistema nós usamos indicações a corrente de eventos resultando da divisão imprópria da hormona estrogénica, que produz as moléculas conhecidas como a espécie reactiva do oxigênio que pode alterar o ADN e as proteínas, contribuindo ao cancro,” Kelly disse.

As pilhas Saudáveis podem controlar o dano causado pela espécie reactiva do oxigênio, igualmente chamada radicais livres, com proteínas do reparo. Kelly e sua equipe viram que as proteínas BRCA1 típicas permaneceram relativamente estáveis, mas as proteínas BRCA1 transformadas reduzidas significativamente em número.

As Pilhas etiquetam a proteína BRCA1 transformada para a destruição com uma molécula chamada ubiquitin, de acordo com Kelly. As pilhas destroem então as proteínas BRCA1 ubiquitin-etiquetadas, conduzindo a uma diminuição em sua capacidade para reparar lesões do ADN.

Kelly e sua equipe não são o primeiro para identificar o ubiquitination, mas é o primeiro para reconhecer que o processo aumenta em resposta à mutação BRCA1. Suspeitam que a mutação BRCA1 causa um pequeno misfolding isso permite que ainda mais ubiquitin anexe à proteína.

“Algumas alterações do ubiquitin aumentam realmente a função das proteínas, mas, neste caso, actua como um alvo para a degradação,” disse Kelly, que é igualmente um professor adjunto de ciências biológicas na Faculdade da Tecnologia de Virgínia da Ciência. “Comparou com as proteínas BRCA1 não-transformadas, o processo do ubiquitination aumenta a destruição das proteínas BRCA1 transformadas. Os níveis são abaixados a um ponto onde sua potência ajudar na manutenção genomic seja comprometida.”

O processo de ubiquitation é já um alvo para um tratamento terapêutico potencial, de acordo com Kelly. É teòrica possível para enzimas obstruir ou remover o ubiquitin, permitindo que as pilhas potencial aumentem ou restaurem a função de BRCA1 como um supressor do tumor.

“Nós demonstramos que níveis da proteína, mutações genéticas, e as mudanças químicas nas proteínas depois que são feitos, conhecidas como as alterações cargo-translational - particularmente ubiquitination - podem afectar o estado funcional de BRCA1 em pilhas de cancro da mama,” Kelly disse. “Baseou nos resultados deste trabalho, a etapa lógica seguinte é testar terapias mecanicista-baseadas, tais como as enzimas que removem o ubiquitin para restaurar as propriedades físicas do BRCA1 transformado.”

As experiências Actuais no Laboratório de Kelly envolvem determinar as estruturas 3D de BRCA1 saudável e transformado usando a microscopia de alta resolução do cryo-elétron.

Esta informação pode ajudar cientistas mais inteiramente a compreender a extensão a que alguns indivíduos com mutações BRCA1 são dispor mais ao cancro do que outro, com base em mudanças físicas à estrutura da proteína BRCA1.

Source: Tecnologia de Virgínia