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La vulnérabilité métabolique en cellules de cancer du sein triple-négatives peut aider à apaiser la résistance de chimiothérapie

Une équipe de recherche aboutie par Alex Toker du centre de Ludwig à Harvard a découvert une faiblesse métabolique en cellules de cancer du sein (TNBC) triple-négatives qui peuvent être exploitées pour apaiser leur résistance à la chimiothérapie.

TNBC est notoirement agressif et est difficile à traiter parce que ses cellules manquent des récepteurs visables trouvés sous d'autres formes de cancer du sein. Seulement environ 30 pour cent de patients de TNBC réalisent une réaction complète pathologique, ou une éradication complète des cellules cancéreuses actives, après chimiothérapie. Ceux qui rechutent fréquemment peu après.

Le « essai de comprendre les mécanismes qui contribuent à la résistance du cancer au traitement est une mission importante ici au centre de Ludwig à Harvard, » a dit Alex Toker.

Dans l'étude neuve, publiée en ligne dans la découverte de cancer de tourillon, Toker, un chercheur au centre de Ludwig à la Faculté de Médecine de Harvard, et à son équipe comprenant l'auteur important Kristin Brown, ancien du centre de Ludwig à Harvard et maintenant au centre de lutte contre le cancer de Peter MacCallum à Melbourne, l'Australie, donnent une fente neuf découverte dans le blindage des cellules de TNBC. Cette « vulnérabilité métabolique » peut être employée pour éviter la résistance de chimiothérapie.

Les scientifiques ont expliqué que la chimiothérapie reprogramme effectivement des cellules de TNBC pour construire la production des nucloetides de pyrimidine, les synthons principaux d'ADN. Ceci intensifie les capacités de la réparation de l'ADN des cellules et a éventuel comme conséquence une résistance plus grande aux chimiothérapies qui fonctionnent à côté d'endommager l'ADN de diviser rapidement des cellules.

« Ceci semble réellement raisonnable si vous pensez cela, parce que si une cellule tumorale va réparer l'ADN et pour cette raison neutraliser les effets mort-induisants de la chimiothérapie, la seule manière dont qu'ils peuvent réellement faire est en reconstruisant l'ADN, et la seule voie de reconstruire l'ADN est de préparer plus de nucléotides, » Toker a dit.

Toker et son équipe raison pour laquelle bloquant la voie de synthèse de pyrimidine en cellules de TNBC gêneraient leurs capacités de réparation de l'ADN et les rendraient plus susceptibles des effets ADN-dommageables de la chimiothérapie. Pour évaluer cette hypothèse, l'équipe a exposé des cellules de TNBC dans le laboratoire à une association médicamenteuse de doxorubicine, d'une substance chimiothérapeutique utilisée généralement, et du leflunomide, un inhibiteur connu de déshydrogénase de dihydroorotate (DHODH), une enzyme essentielle dans les réactions biochimiques qui produisent des pyrimidines.

« Une des raisons principales que nous avons choisi le leflunomide est parce que nous avons voulu un circuit rapide au choc clinique, et le leflunomide est déjà approuvé par le FDA et très utilisé pour traiter des maladies auto-immune telles que l'arthrite rhumatoïde, » Toker a dit.

Le groupe de Toker a constaté que le leflunomide a bloqué l'augmentation des nucléotides de pyrimidine en cellules de TNBC, de ce fait nuisant leur capacité de réparer les dégâts d'ADN occupés par la doxorubicine, et ayant pour résultat la mort accrue de cellule cancéreuse.

Les scientifiques puis répétés l'expérience chez les souris qui avaient été transplantées avec les cellules humaines de TNBC. « Nous avons trouvé que cela le traitement des souris avec seule de la doxorubicine ou le leflunomide a seulement ralenti la croissance tumorale, mais qu'une thérapie combiné concernant les deux médicaments a eu comme conséquence la régression tumorale significative, » Toker a dit.

D'une manière primordiale, la thérapie combiné chez les souris n'a entraîné aucune perte de poids ou profit chez les animaux - un signe que le régime de médicament pourrait bien-être passablement toléré chez l'homme.

« Une des choses que nous voudrions faire est de développer des tests cliniques dans les patients présentant cette stratégie de combinaison, si elle soit avec le leflunomide ou quelques autres médicaments qui viennent en ligne cela pourrait avoir de meilleures propriétés pharmacologiques dans les patients, » Toker a dit.

Dans le même temps, Toker a dit que son groupe avance avec des régimes pour vérifier la base moléculaire de la biosynthèse accrue de pyrimidine en cellules de TNBC.

« Il y a quelque chose au sujet de cette voie dans le cancer du sein négatif triple qui est particulièrement important, » Toker a dit. « Nous ne savons pas ce qu'est la base génétique étant à la base de lui, mais elle est quelque chose que nous voudrions réellement découvrir. »