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La vulnerabilità metabolica in celle di cancro al seno triplo-negative può contribuire ad acquietare la resistenza della chemioterapia

Un gruppo dei ricercatori piombo da Alex Toker del centro di Ludwig a Harvard ha scoperto una debolezza metabolica in celle di cancro al seno (TNBC) triplo-negative che possono essere sfruttate per acquietare la loro resistenza alla chemioterapia.

TNBC è notoriamente aggressivo ed è difficile da trattare perché le sue celle mancano dei ricevitori orientabili su un bersaglio trovati in altri moduli di cancro al seno. Soltanto circa 30 per cento dei pazienti di TNBC raggiungono una risposta completa patologica, o un'estirpazione completa delle cellule tumorali attive, dopo la chemioterapia. Coloro che ricade frequentemente poco dopo.

“Provare a capire i meccanismi che contribuiscono alla resistenza del cancro alla terapia è una missione importante qui al centro di Ludwig a Harvard,„ ha detto Alex Toker.

Nel nuovo studio, pubblicato online nella scoperta del Cancro del giornale, Toker, un ricercatore al centro di Ludwig alla facoltà di medicina di Harvard ed al suo gruppo compreso l'autore principale Kristin Brown, precedentemente del centro di Ludwig a Harvard ed ora al centro del Cancro di Peter MacCallum a Melbourne, l'Australia, descrive una crepa recentemente scoperta nell'armatura delle celle di TNBC. Questa “vulnerabilità metabolica„ può essere usata per aggirare la resistenza della chemioterapia.

Gli scienziati hanno dimostrato che la chemioterapia efficacemente riprogramma le celle di TNBC per arrampicarsi la produzione dei nucloetides della pirimidina, particelle elementari chiave di DNA. Ciò intensifica le abilità della riparazione del DNA delle cellule ed infine provoca la maggior resistenza alle chemioterapie che funzionano danneggiando il DNA rapido di divisione delle celle.

“Questo realmente ha significato se pensate a questo proposito, perché se una cella del tumore sta andando riparare il DNA e quindi eludere gli effetti d'induzione della chemioterapia, il solo modo che possono realmente fare che è ricostruendo il DNA ed il solo modo ricostruire il DNA è di preparare più nucleotidi,„ Toker ha detto.

Toker ed il suo gruppo ragione per cui bloccare la via della sintesi della pirimidina in celle di TNBC avrebbe ostacolato le loro abilità della riparazione del DNA e le avrebbe rese più suscettibili degli effetti DNA-offensivi della chemioterapia. Per verificare questa ipotesi, il gruppo ha esposto le celle di TNBC in laboratorio ad una combinazione della droga di doxorubicina, di agente comunemente usato della chemioterapia e di leflunomide, un inibitore conosciuto della deidrogenasi del dihydroorotate (DHODH), un enzima cruciale nelle reazioni biochimiche che generano le pirimidine.

“Una delle ragioni principali che abbiamo scelto il leflunomide è perché abbiamo voluto un percorso rapido ad impatto clinico e il leflunomide è già approvato dalla FDA ed ampiamente usato trattare le malattie autoimmuni quale l'artrite reumatoide,„ Toker ha detto.

Il gruppo di Toker ha trovato che il leflunomide ha bloccato l'aumento dei nucleotidi della pirimidina in celle di TNBC, così alterando la loro capacità di riparare il danno del DNA trattato da doxorubicina e con conseguente morte aumentata della cellula tumorale.

Gli scienziati poi hanno ripetuto l'esperimento in mouse che erano stati trapiantati con le celle umane di TNBC. “Abbiamo trovato che quello trattare i mouse con la doxorubicina o il leflunomide da solo soltanto ha rallentato la crescita del tumore, ma che una terapia di combinazione che comprende entrambe le droghe ha provocato la regressione significativa del tumore,„ Toker ha detto.

D'importanza, la terapia di combinazione in mouse non ha causato alcuna perdita di peso o aumento degli animali - un'indicazione che il regime della droga potrebbe ragionevolmente ben-essere tollerato in esseri umani.

“Una delle cose che vorremmo fare è di sviluppare i test clinici in pazienti con questa strategia di combinazione, se è con il leflunomide o alcune altre che stanno venendo online quello potrebbe droga i migliori beni farmacologici in pazienti,„ Toker ha detto.

Nel frattempo, Toker ha detto che il suo gruppo sta muovendosi in avanti con le pianificazioni per studiare la base molecolare della biosintesi aumentata della pirimidina in celle di TNBC.

“C'è qualcosa circa questa via nel cancro al seno negativo triplo che è particolarmente importante,„ Toker ha detto. “Non conosciamo che cosa la base genetica che lo è alla base è, ma è qualcosa che realmente abbiamo voluto scoprire.„