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A vulnerabilidade metabólica em pilhas de cancro da mama triplo-negativas pode ajudar a conter a resistência da quimioterapia

Uma equipe dos pesquisadores conduzidos por Alex Toker do centro de Ludwig em Harvard descobriu uma fraqueza metabólica nas pilhas de cancro da mama (TNBC) triplo-negativas que podem ser exploradas para conter sua resistência à quimioterapia.

TNBC é notòria agressivo e é difícil de tratar porque suas pilhas faltam os receptors targetable encontrados em outros formulários do cancro da mama. Somente aproximadamente 30 por cento de pacientes de TNBC conseguem uma resposta completa patológica, ou uma erradicação completa de células cancerosas activas, depois da quimioterapia. Aqueles que têm uma recaída freqüentemente pouco depois.

“Tentar compreender os mecanismos que contribuem à resistência do cancro à terapia é uma missão principal aqui no centro de Ludwig em Harvard,” disse Alex Toker.

No estudo novo, publicado em linha na descoberta do cancro do jornal, em Toker, em um investigador no centro de Ludwig na Faculdade de Medicina de Harvard, e em sua equipe que inclui o autor principal Kristin Brown, anteriormente do centro de Ludwig em Harvard e agora no centro do cancro de Peter MacCallum em Melbourne, Austrália, esboça uma fenda recentemente descoberta na armadura de pilhas de TNBC. Esta “vulnerabilidade metabólica” pode ser usada para contornar a resistência da quimioterapia.

Os cientistas demonstraram que a quimioterapia reprograms eficazmente pilhas de TNBC para ramp acima a produção dos nucloetides da pirimidina, os blocos de apartamentos chaves de ADN. Isto aumenta as capacidades do reparo do ADN das pilhas e conduz finalmente à maior resistência às quimioterapias que trabalham danificando o ADN ràpida de dividir pilhas.

“Isto faz realmente o sentido se você pensa sobre ele, porque se uma pilha do tumor está indo reparar o ADN e conseqüentemente iludir os efeitos deindução da quimioterapia, a única maneira que podem realmente fazer que é reconstruindo o ADN, e a única maneira de reconstruir o ADN é fazer mais nucleotides,” Toker disse.

Toker e sua equipe raciocinaram isso que obstrui o caminho da síntese da pirimidina em pilhas de TNBC impediriam suas capacidades do reparo do ADN e fá-las-iam mais suscetíveis aos efeitos ADN-prejudiciais da quimioterapia. Para testar esta hipótese, a equipe exps pilhas de TNBC no laboratório a uma combinação da droga de doxorubicin, de um agente de uso geral da quimioterapia, e do leflunomide, um inibidor conhecido da desidrogenase do dihydroorotate (DHODH), uma enzima crucial nas reacções bioquímicas que geram pirimidina.

“Uma das razões que principais nós escolhemos o leflunomide é porque nós quisemos um trajecto rápido ao impacto clínico, e o leflunomide é já aprovado pelo FDA e amplamente utilizado para tratar doenças auto-imunes tais como a artrite reumatóide,” Toker disse.

O grupo de Toker encontrou que o leflunomide obstruiu o aumento de nucleotides da pirimidina em pilhas de TNBC, assim danificando sua capacidade para reparar o dano do ADN negociado pelo doxorubicin, e tendo por resultado a morte de célula cancerosa aumentada.

Os cientistas repetiram então a experiência nos ratos que tinham sido transplantados com pilhas humanas de TNBC. “Nós encontramos que isso tratar os ratos com o doxorubicin ou o leflunomide apenas retardou somente o crescimento do tumor, mas que uma terapia da combinação que envolve ambas as drogas conduziu à regressão significativa do tumor,” Toker disse.

Importante, a terapia da combinação nos ratos não causou nenhum perda de peso ou ganho nos animais - uma indicação que o regime da droga pôde razoavelmente bem-ser tolerado nos seres humanos.

“Uma das coisas que nós gostaríamos de fazer é desenvolver ensaios clínicos nos pacientes com esta estratégia da combinação, se seja com leflunomide ou algumas outras drogas que estão vindo em linha isso pôde ter melhores propriedades farmacológicas nos pacientes,” Toker disse.

Entretanto, Toker disse que seu grupo se está movendo para a frente com planos para investigar a base molecular da biosíntese aumentada da pirimidina em pilhas de TNBC.

“Há algo sobre este caminho no cancro da mama negativo triplo que é especialmente importante,” Toker disse. “Nós não conhecemos o que a base genética que é a base d é, mas é algo que nós gostaríamos realmente de encontrar.”