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La vulnerabilidad metabólica en células cancerosas triple-negativas del pecho puede ayudar a calmar resistencia de la quimioterapia

Las personas de los investigadores llevados por Alex Toker del centro de Luis en Harvard han descubierto una debilidad metabólica en las células cancerosas triple-negativas del pecho (TNBC) que pueden ser explotadas para calmar su resistencia a la quimioterapia.

TNBC es notorio agresivo y es difícil de tratar porque sus células faltan los receptores targetable encontrados en otras formas del cáncer de pecho. El solamente cerca de 30 por ciento de pacientes de TNBC logra una reacción completa patológica, o una erradicación completa de células cancerosas activas, después de la quimioterapia. Los que recaen con frecuencia poco tiempo después.

El “intentar entender los mecanismos que contribuyen a la resistencia del cáncer a la terapia es una misión importante aquí en el centro de Luis en Harvard,” dijo a Alex Toker.

En el nuevo estudio, publicado en línea en el descubrimiento del cáncer del gorrón, Toker, investigador en el centro de Luis en la Facultad de Medicina de Harvard, y sus personas incluyendo el autor importante Kristin Brown, antes del centro de Luis en Harvard y ahora en el centro del cáncer de Peter MacCallum en Melbourne, Australia, contornea un resquicio nuevamente descubierto en el blindaje de las células de TNBC. Esta “vulnerabilidad metabólica” se puede utilizar para evitar resistencia de la quimioterapia.

Los científicos demostraron que la quimioterapia reprograma efectivo las células de TNBC para ramp hacia arriba la producción de los nucloetides de la pirimidina, los bloques huecos dominantes de la DNA. Esto aumenta las capacidades de la reparación de la DNA de las células y da lugar final a mayor resistencia a las quimioterapias que trabajan dañando la DNA rápidamente de dividir las células.

“Esto tiene real sentido si usted piensa en él, porque si una célula del tumor va a reparar la DNA y por lo tanto a evadir los efectos muerte-que inducen de la quimioterapia, la única manera que pueden hacer realmente que está reconstruyendo la DNA, y la única manera de reconstruir la DNA es hacer más nucleótidos,” Toker dijo.

Toker y sus personas razonaron eso que cegaba el camino de la síntesis de la pirimidina en células de TNBC obstaculizarían sus capacidades de la reparación de la DNA y las harían más susceptibles a los efectos DNA-perjudiciales de la quimioterapia. Para probar esta hipótesis, las personas expusieron las células de TNBC en el laboratorio a una combinación de la droga del doxorubicin, de un agente de uso general de la quimioterapia, y del leflunomide, un inhibidor sabido de la deshidrogenasa del dihydroorotate (DHODH), una enzima crucial en las reacciones bioquímicas que generan las pirimidinas.

“Una de las razones principales que elegimos leflunomide es porque quisimos un camino rápido al impacto clínico, y el leflunomide es ya aprobado por la FDA y ampliamente utilizado tratar enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide,” Toker dijo.

El grupo de Toker encontró que el leflunomide cegó el aumento de los nucleótidos de la pirimidina en células de TNBC, así empeorando su capacidad de reparar el daño de la DNA tratado por el doxorubicin, y dando por resultado muerte celular de célula cancerosa creciente.

Los científicos entonces relanzaron el experimento en los ratones que habían sido trasplantados con las células humanas de TNBC. “Encontramos que eso tratar los ratones con doxorubicin o leflunomide solamente solamente redujo incremento del tumor, pero que una terapia de la combinación que implicaba ambas drogas dio lugar a la regresión importante del tumor,” Toker dijo.

Importantemente, la terapia de la combinación en ratones no causó ninguna baja de peso o avance en los animales - una indicación que el régimen de la droga se pudo razonablemente bien-tolerar en seres humanos.

“Una de las cosas que quisiéramos hacer es desarrollar juicios clínicas en pacientes con esta estrategia de la combinación, si esté con leflunomide o algunas otras drogas que están viniendo en línea eso pudo tener mejores propiedades farmacológicas en pacientes,” Toker dijo.

Mientras tanto, Toker dijo que su grupo se está moviendo adelante con planes para investigar la base molecular de la biosíntesis creciente de la pirimidina en células de TNBC.

“Hay algo sobre este camino en el cáncer de pecho negativo triple que es especialmente importante,” Toker dijo. “No conocemos cuáles es la base genética que es la base de él, pero es algo que quisiéramos realmente descubrir.”