Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Les scientifiques d'EPFL développent des méthodes synthétiques pour fissurer l'indicatif de la maladie de Huntington

La maladie de Huntington est un trouble neurodegenerative qui fait détruire des patients leur capacité de déménager, parlent, et pensent même. Elle est provoquée par une mutation génique qui produit une forme anormale du huntingtin de protéine, qui totalise et accumule les neurones intérieurs du cortex et du striatum. Les petites modifications chimiques sur différentes parties de huntingtin pourraient réduire sa toxicité et totalisation, mais autant d'enzymes modifient déjà chimiquement la protéine dans la cellule, il a été difficile de déterminer quelles modifications chimiques pourraient servir de futurs traitements. Les scientifiques d'EPFL ont maintenant développé les méthodes synthétiques qui permettent des modifications chimiques de site-détail sur le huntingtin tout en dérivant la nécessité de recenser les enzymes derrière elles. L'étude est publiée dans Angewandte Chemie.

Après avoir été produit par son gène, le huntingtin est soumis aux nombreux changements chimiques, pendant lesquels des enzymes dans groupes chimiques d'attache de cellules les différents à lui, tel que le phosphate (phosphorylation) ou l'acétylène (acétylation). Ces modifications sont « des modifications goujon-de translation » appelées mais les lecteurs moléculaires principaux qui les règlent restent inconnus.

Pour adresser cette connaissance entaillez et explorez la possibilité thérapeutique des modifications goujon-de translation, le groupe de Hilal Lashuel à EPFL tourné à la chimie et les stratégies synthétiques développées qui permettent l'introduction de site-détail des modifications chimiques. Cette approche élucide l'effet de ces modifications sans devoir recenser les enzymes principales responsables, et active l'enquête, pour la première fois, sur la « interférence » entre différentes modifications sur le huntingtin.

La stratégie neuve combine synthèse chimique et bactérienne des protéines pour produire d'une partie de huntingtin de mutant où beaucoup de modifications goujon-de translation importantes ont lieu. Ce segment est connu en tant que « hutingtin exon1 de mutant » (Httex1) et s'est avéré suffisant pour les fonctionnalités clé de reproduction de la maladie de Huntington dans des modèles animaux.

Suivre la méthode, les chercheurs pourraient maintenant produire de toutes les formes modifiées connues de huntingtin sous les formes très pures et homogènes. « Ceci nous a permis de vérifier les effets des modifications goujon-de translation avec la haute précision et dans des conditions réglées, » dit Anass Chiki, le stagiaire de PhD qui a abouti l'étude.

Les chercheurs explorés comment ces modifications peuvent agir en tant que commutations moléculaires qui peuvent être exploitées pour régler la structure, le fonctionnement et la toxicité de Huntingtin. Dans cette veine, ils ont effectué trois découvertes concernant la relation entre les modifications goujon-de translation de Huntingtin et sa structure.

D'abord, la phosphorylation de la position de fonctionnement 3 (T3) de thréonine stabilise une formation hélicoïdale premiers acides aminés des huntingtin des 17, et nuit sa capacité de totaliser. Ceci pourrait expliquer pourquoi cette modification particulière est réduite dans la maladie de Huntington et proposer cela modulant le niveau de cette modification pourrait se protéger contre la maladie de HD.

En second lieu, l'étude a trouvé cela substituer la thréonine avec de l'autre acide aminé (glutamate ou aspartate) pour imiter la charge du groupe de phosphate, ne reproduit pas entièrement les effets de la phosphorylation véritable sur la structure et la totalisation du huntingtin. C'est important pour les biologistes qui, faute de connaissance au sujet des enzymes principales qui règlent la phosphorylation, emploient ce remplacement comme a aller-à la solution.

En conclusion, les scientifiques pouvaient pour la première fois étudier le choc de l'acétylation, qui a lieu sur trois acides aminés de lysine de huntingtin. Tandis que l'acétylation de différents résidus affectait la structure ou la totalisation des huntingtin, acétylation à une lysine (en position 6) a renversé l'action protectrice de la phosphorylation T3 quand les deux modifications ont été introduites simultanément.

« Nos soulignages de travail comme elle critique est de recenser les enzymes qui règlent des modifications de huntingtin, pour comprendre sa biologie et débloquer leur potentiel grand en tant qu'objectifs thérapeutiques viables pour la maladie de Huntington, » dit Hilal Lashuel. « Pouvant produire de toutes les formes maladie-modifiées avec la grande pureté prépare le terrain pour évaluer si ces modifications pourraient servir de biomarqueurs de la maladie à la progression de la maladie de diagnostic précoce et de surveillance ».