Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Gli scienziati di EPFL mettono a punto i metodi sintetici per incrinare il codice della malattia di Huntington

La malattia di Huntington è un disordine neurodegenerative che induce i pazienti a perdere la loro capacità di muoversi, parla e perfino pensa. È causata da una mutazione genetica che produce un modulo anormale del huntingtin della proteina, che cumula e sviluppa i neuroni interni della corteccia e dello striatum. Le piccole modifiche chimiche sulle parti differenti del huntingtin potrebbero diminuire la sue tossicità ed aggregazione, ma altrettanti enzimi già chimicamente modificano la proteina nella cella, è stato difficili da determinare che modifiche chimiche potrebbero servire da terapie future. Gli scienziati di EPFL ora hanno messo a punto i metodi sintetici che permettono le modifiche chimiche sito-specifiche sul huntingtin mentre oltrepassano la necessità di identificare gli enzimi loro. Lo studio è pubblicato in Angewandte Chemie.

Dopo la produzione dal suo gene, il huntingtin è sottoposto alle numerose modifiche chimiche, durante cui enzimi nei gruppi chimici differenti dell'attaccatura delle cellule a, quali fosfato (fosforilazione) o acetilene (acetilazione). Questi cambiamenti sono chiamati “modifiche post-di traduzione„ ma i giocatori molecolari chiave che li regolamentano rimangono sconosciuti.

Per indirizzare questa conoscenza apra ed esplori il potenziale terapeutico delle modifiche post-di traduzione, il gruppo di Hilal Lashuel a EPFL girato in chimica e le strategie sintetiche sviluppate che permettono l'introduzione sito-specifica delle modifiche chimiche. Questo approccio delucida l'effetto di queste modifiche senza avere bisogno di identificare gli enzimi chiave responsabili e permette alla ricerca, per la prima volta, “dell'interferenza„ fra le modifiche differenti sul huntingtin.

La nuova strategia si combina la sintesi chimica e batterica delle proteine per generare una parte del huntingtin mutante dove molte modifiche post-di traduzione importanti hanno luogo. Questo segmento è conosciuto come “hutingtin mutante exon1„ (Httex1) ed è stato indicato per essere sufficiente per le caratteristiche fondamentali di riproduzione della malattia di Huntington nei modelli animali.

Facendo uso del metodo, i ricercatori potrebbero ora generare tutti i moduli modificati conosciuti del huntingtin nei moduli molto puri ed omogenei. “Questo ha permesso che noi studiassimo gli effetti delle modifiche post-di traduzione con alta precisione e nelle condizioni controllate,„ dice Anass Chiki, lo studente di PhD che piombo lo studio.

I ricercatori esplorati come queste modifiche possono fungere da opzioni molecolari che possono essere sfruttate per regolamentare la struttura, la funzione e la tossicità di Huntingtin. In questo filone, hanno fatto tre scoperte per quanto riguarda la relazione fra le modifiche post-di traduzione di Huntingtin e la sua struttura.

In primo luogo, la fosforilazione della posizione di funzionamento 3 (T3) della teonina stabilizza una formazione elicoidale di primi 17 amminoacidi dei huntingtin ed interferisce con la sua capacità di cumulare. Ciò potrebbe spiegare perché questa modifica particolare è diminuita nella malattia di Huntington e suggerire quello che modula il livello di questa modifica potrebbe proteggere dalla malattia di HD.

In secondo luogo, lo studio ha scoperto che quello sostituisce la teonina con un altro amminoacido (glutammato o aspartato) per imitare la tassa del gruppo del fosfato, completamente che non riproduce gli effetti di fosforilazione genuina sulla struttura e sull'aggregazione del huntingtin. Ciò è importante per i biologi che, in assenza di conoscenza circa gli enzimi chiave che regolamentano la fosforilazione, usano questa sostituzione come soluzione di avanzamento.

Per concludere, gli scienziati potevano per la prima volta studiare l'impatto di acetilazione, che ha luogo su tre amminoacidi della lisina del huntingtin. Mentre l'acetilazione di diversi residui ha pregiudicato la struttura o l'aggregazione dei huntingtin, acetilazione ad una lisina (nella posizione 6) ha invertito l'effetto protettivo di fosforilazione T3 quando le due modifiche sono state introdotte simultaneamente.

“Le nostre sottolineature del lavoro quanto critico è di identificare gli enzimi che regolamentano le modifiche di huntingtin, sia per la comprensione della sua biologia che aprire il loro grande potenziale come obiettivi terapeutici possibili per la malattia di Huntington,„ dice Hilal Lashuel. “Potendo generare tutti i moduli malattia-modificati con elevata purezza apre la strada per la valutazione se queste modifiche potrebbero servire da biomarcatori di malattia per la progressione di malattia di video e di diagnosi precoce„.