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Os cientistas de EPFL desenvolvem métodos sintéticos para rachar o código da doença de Huntington

A doença de Huntington é uma desordem neurodegenerative que faça com que os pacientes percam sua capacidade para se mover, fala, e pensa mesmo. É causada por uma mutação genética que produza um formulário anormal do huntingtin da proteína, que agrega e acumula os neurônios internos do córtice e do striatum. As alterações químicas pequenas em partes diferentes do huntingtin poderiam reduzir suas toxicidade e agregação, mas tantas como enzimas alteram já quimicamente a proteína na pilha, ele foram difíceis determinar o que as alterações químicas poderiam servir como as terapias futuras. Os cientistas de EPFL têm desenvolvido agora os métodos sintéticos que permitem alterações químicas local-específicas no huntingtin ao contornear a necessidade de identificar as enzimas atrás delas. O estudo é publicado em Angewandte Chemie.

Após a produção por seu gene, o huntingtin é sujeitado às mudanças químicas numerosas, durante que enzimas nos grupos químicos diferentes do anexo da pilha a ele, tal como o fosfato (fosforilação) ou o acetileno (acetificação). Estas mudanças são chamadas “alterações cargo-translational” mas os jogadores moleculars chaves que os regulam permanecem desconhecidos.

Para endereçar este conhecimento abra e explore o potencial terapêutico de alterações cargo-translational, o grupo de Hilal Lashuel em EPFL girado para a química e as estratégias sintéticas desenvolvidas que permitem a introdução local-específica de alterações químicas. Esta aproximação explica o efeito destas alterações sem precisar de identificar as enzimas chaves responsáveis, e permite a investigação, pela primeira vez, da “interferência” entre alterações diferentes no huntingtin.

A estratégia nova combina síntese química e bacteriana das proteínas para gerar uma parte do huntingtin do mutante onde muitas alterações cargo-translational importantes ocorrem. Este segmento é sabido como do “o hutingtin exon1 mutante” (Httex1) e foi mostrado para ser suficiente para características chaves de reprodução da doença de Huntington nos modelos animais.

Usando o método, os pesquisadores poderiam agora gerar todos os formulários alterados conhecidos do huntingtin em formulários muito puros e homogêneos. “Isto permitiu que nós investigassem os efeitos de alterações cargo-translational com elevada precisão e sob circunstâncias controladas,” diz Anass Chiki, aluno de doutoramento que conduziu o estudo.

Os pesquisadores explorados como estas alterações podem actuar como os interruptores moleculars que podem ser explorados para regular a estrutura, a função e a toxicidade de Huntingtin. Nesta veia, fizeram três descobertas em relação ao relacionamento entre alterações cargo-translational de Huntingtin e sua estrutura.

Primeiramente, a fosforilação do posição de functionamento 3 da treonina (T3) estabiliza uma formação helicoidal dos primeiros 17 ácidos aminados dos huntingtin, e interfere com sua capacidade para agregar. Isto poderia explicar porque esta alteração particular é reduzida na doença de Huntington e para sugerir isso que modula o nível desta alteração poderia proteger contra a doença de HD.

Em segundo, o estudo encontrou aquele substituir a treonina com um outro ácido aminado (glutamato ou aspartato) para imitar a carga do grupo do fosfato, não reproduz inteiramente os efeitos da fosforilação genuína na estrutura e na agregação do huntingtin. Isto é importante para os biólogos que, na ausência do conhecimento sobre as enzimas chaves que regulam a fosforilação, usam esta substituição como a ir-à solução.

Finalmente, os cientistas podiam pela primeira vez estudar o impacto da acetificação, que ocorre em três ácidos aminados da lisina do huntingtin. Quando a acetificação de resíduos individuais afectou a estrutura ou a agregação dos huntingtin, a acetificação em uma lisina (em posição 6) inverteu o efeito protector da fosforilação T3 quando as duas alterações foram introduzidas simultaneamente.

“Nossos relevos do trabalho como crítico é identificar as enzimas que regulam alterações do huntingtin, para compreender sua biologia e destravar seu grande potencial como alvos terapêuticos viáveis para a doença de Huntington,” diz Hilal Lashuel. “Podendo gerar todos os formulários doença-alterados com pureza alta pavimenta a maneira para avaliar se estas alterações poderiam servir como biomarkers da doença para a progressão da doença do diagnóstico adiantado e da monitoração”.