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Los científicos de EPFL desarrollan métodos sintetizados para quebrar la clave de la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un desorden neurodegenerative que hace a pacientes perder su capacidad de moverse, habla, e incluso piensa. Es causada por una mutación de gen que produzca una forma anormal del huntingtin de la proteína, que agrega y acumula las neuronas interiores de la corteza y del striatum. Las pequeñas modificaciones químicas en diversas partes de huntingtin podrían reducir su toxicidad y agregación, pero tantas enzimas ya químicamente modifican la proteína en la célula, él han sido difíciles determinar qué modificaciones químicas podrían servir como terapias futuras. Los científicos de EPFL ahora han desarrollado los métodos sintetizados que permiten modificaciones químicas sitio-específicas en huntingtin mientras que sobrepasan la necesidad de determinar las enzimas detrás de ellas. El estudio se publica en Angewandte Chemie.

Después de ser producido por su gen, el huntingtin se sujeta a los cambios químicos numerosos, durante los cuales las enzimas en grupos químicos de la fijación de la célula los diversos a él, tal como fosfato (fosforilación) o acetileno (acetilación). Estos cambios se llaman las “modificaciones poste-de translación” pero los jugadores moleculares dominantes que los regulan siguen siendo desconocidos.

Para dirigir este conocimiento abra y explore el potencial terapéutico de modificaciones poste-de translación, el grupo de Hilal Lashuel en EPFL girado a la química y las estrategias sintetizadas desarrolladas que permiten la introducción sitio-específica de modificaciones químicas. Esta aproximación aclara el efecto de estas modificaciones sin la necesidad determinar las enzimas dominantes responsables, y habilita la investigación, por primera vez, de la “diafonía” entre diversas modificaciones en huntingtin.

La nueva estrategia combina síntesis química y bacteriana de proteínas para generar una parte del huntingtin del mutante donde ocurren muchas modificaciones poste-de translación importantes. Este segmento se conoce como “hutingtin exon1 del mutante” (Httex1) y se ha mostrado para ser suficiente para las características dominantes que se reproducen de la enfermedad de Huntington en los modelos animales.

Usando el método, los investigadores podrían ahora generar todas las formas modificadas sabidas del huntingtin en formas muy puras y homogéneas. “Esto permitió que investigáramos los efectos de modificaciones poste-de translación con la alta precisión y bajo condiciones controladas,” dice Anass Chiki, el estudiante del doctorado que llevó el estudio.

Los investigadores explorados cómo estas modificaciones pueden actuar como interruptores moleculares que se puedan explotar para regular la estructura, la función y la toxicidad de Huntingtin. En esta vena, hicieron tres descubrimientos con respecto al lazo entre las modificaciones poste-de translación de Huntingtin y su estructura.

Primero, la fosforilación de la posición de trabajo 3 (T3) de la treonina estabiliza una formación espiral de los primeros 17 aminoácidos de los huntingtin, e interfiere con su capacidad de agregar. Esto podría explicar porqué esta modificación determinada se reduce en la enfermedad de Huntington y sugerir eso que modulaba el nivel de esta modificación podría proteger contra enfermedad de HD.

En segundo lugar, el estudio encontró eso el substituir de la treonina con otro aminoácido (glutamato o aspartato) para imitar la carga del grupo del fosfato, no reproduce completo los efectos de la fosforilación auténtica sobre la estructura y la agregación del huntingtin. Esto es importante para los biólogos que, en ausencia de conocimiento sobre las enzimas dominantes que regulan la fosforilación, utilizan esta substitución como a ir-a la solución.

Finalmente, los científicos podían por primera vez estudiar el impacto de la acetilación, que ocurre en tres aminoácidos de la lisina de huntingtin. Mientras que la acetilación de residuos individuales afectó a la estructura o a la agregación de los huntingtin, acetilación en una lisina (en la posición 6) invirtió el efecto protector de la fosforilación T3 cuando las dos modificaciones fueron introducidas simultáneamente.

“Nuestros caracteres de subrayado del trabajo cómo es crítico es determinar las enzimas que regulan modificaciones del huntingtin, para entender su biología y abrir su gran potencial como objetivos terapéuticos viables para la enfermedad de Huntington,” dice Hilal Lashuel. “Pudiendo generar todas las formas enfermedad-modificadas con pureza elevada pavimenta la manera para fijar si estas modificaciones podrían servir como biomarkers de la enfermedad para la progresión de la enfermedad del diagnóstico precoz y de la supervisión”.