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Os pesquisadores revelam a maquinaria imune que vai awry provocar a dermatose neutrophilic

Uma equipa de investigação conduzida por imunologista do hospital da pesquisa das crianças do St. Jude revelou uma maquinaria imune previamente desconhecida que fosse awry provocar a dermatose neutrophilic da doença inflamatório. As dermatoses de Neutrophilic são um grupo heterogêneo de desordens autoinflammatory da pele que incluem a síndrome do doce, o gangrenosum do pyoderma, e dermatose pustular subcorneal e podem ocorrer com cancros tais como a leucemia assim como as infecções ou doença de entranhas inflamatório.

Traçar a maquinaria biológica que é a base da inflamação da doença é importante porque não há nenhuma droga que visa especificamente o vasto leque de doenças autoinflammatory similares. As doenças de Autoinflammatory ocorrem quando o sistema imunitário inato hiperativo ataca o corpo.

Actualmente, os únicos tratamentos para tais desordens são as drogas immunosuppressive fortes que igualmente tornam pacientes suscetíveis à infecção.

O estudo foi conduzido por Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., um membro do departamento do St. Jude da imunologia. Os resultados aparecem hoje na imunidade do jornal. Os primeiros autores eram Prajwal Gurung, Ph.D., um companheiro pos-doctoral no laboratório de Kanneganti, e o ventilador de Gaofeng, Ph.D., do laboratório frio do porto da mola.

As anomalias no gene PTPN6 foram implicadas em doenças humanas tais como o gangrenosum do pyoderma, a esclerose múltipla, a leucemia e a artrite psoriática.

Os pesquisadores usaram uma tensão do rato gene-alterado em que a actividade de uma proteína codificada pelo gene Ptpn6 “foi discada para baixo.” Os ratos desenvolveram a doença de pele inflamatório similar à dermatose neutrophilic nos seres humanos. Como seres humanos com a desordem, os ratos parecem normais quando primeiros nascidos, mas como eles envelhecem, desenvolveram a doença inflamatório.

Como a doença segue nos ratos do mutante Ptpn6? Que são os caminhos chaves que são regulados pelo gene Ptpn6? Kanneganti e seus colegas descobertos previamente em um estudo seminal publicaram na natureza que o alfa IL-1 é o regulador mestre chave que provoca resposta imune descontrolada nos ratos do mutante Ptpn6. Mas a maquinaria que liga o alfa Ptpn6 e IL-1 era uma “caixa negra,” Kanneganti disse.

Para traçar a maquinaria, os pesquisadores tomaram uma aproximação genética e produziram cuidadosa os ratos defeituosos em Ptpn6 que faltou adicionalmente genes do candidato no caminho. Aqui, os pesquisadores souberam que se os ratos do mutante Ptpn6 cruzados com o rato deficiente em um gene do candidato não desenvolvem a doença, poderiam identificar o gene que provoca a inflamação e a doença aberrantes. Após ter criado umas 50 combinações diferentes com os genes diferentes do candidato, os pesquisadores reuniram o enigma da maquinaria imune que é a base da inflamação.

A imagem que revelaram confirmado mais que o alfa IL-1 é um interruptor imune mestre que activasse a maquinaria. Além, igualmente identificaram diversas moléculas chaves que incluem RIPK1, TNF, TAK1 e SYK que conduzem a inflamação e o dano de tecido.

“Este é bastante encontrar importante,” Kanneganti disse. “O alfa IL-1 foi descoberto mais de 45 anos há, mas nós não soubemos como se regula e funciona. E nosso laboratório é um muito do poucos no país que estuda o alfa IL-1.”

Encontrar do papel do alfa IL-1, assim como muitos outros interruptores moleculars na maquinaria imune, oferecerão alvos múltiplos para que as drogas tornando-se desliguem a resposta imune descontrolada em doenças inflamatórios, Kanneganti disse. “Neste estudo particular, nós identificamos diversos alvos principais da droga para as moléculas envolvidas no caminho, especialmente o alfa IL-1,” disse.

Outro encontrar importante é como “os compartimentos celulares diferentes” interagem para provocar a doença autoinflammatory. Quando o gene Ptpn6 anormal funcionar na medula--uma fonte principal de doença que incita pilhas imunes inatas--as funções de interruptor IL-1 mestre alfa na pele.

“Isto disse-nos que que a conversa da cruz entre pilhas é realmente crítica em negociar esta doença,” Kanneganti disse. “Dá-nos a informação importante sobre como o sistema imunitário funciona para conduzir a doença autoinflammatory e para lutar a infecção. E ilustra porque nós não poderíamos ter estudado este processo em um sistema da cultura celular mas necessário para o estudar em um modelo do rato.”

Finalmente, o estudo desembaraçado como o gene Ptpn6 regula o alfa IL-1 negociou a inflamação e a doença aberrantes. Os pesquisadores identificaram que a activação inibida Ptpn6 de uma quinase crítica da tirosina chamou SYK para modular a activação de uma proteína central MyD88 do adaptador, um nó previamente desconhecido da sinalização. Dado o papel fundamental de MyD88 na inflamação, estes dados são relevantes não somente à dermatose neutrophilic mas igualmente a diversas outras doenças inflamatórios e spur diversos estudos novos.