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Los investigadores revelan la maquinaria inmune que va mal a accionar dermatosis neutrophilic

Un equipo de investigación llevado por los inmunologistas del hospital de la investigación de los niños del St. Jude ha revelado una maquinaria inmune previamente desconocida que va mal a accionar la dermatosis neutrophilic de la enfermedad inflamatoria. Las dermatosis de Neutrophilic son un grupo heterogéneo de los desordenes autoinflammatory de la piel que incluyen el síndrome del dulce, gangrenosum de la piodermia, y dermatosis pustulusa subcorneal y pueden ocurrir con los cánceres tales como leucemia así como las infecciones o síndrome del intestino irritable.

La correspondencia de la maquinaria biológica que es la base de la inflamación de la enfermedad es importante porque no hay drogas que apuntan específicamente la amplia gama de enfermedades autoinflammatory similares. Las enfermedades de Autoinflammatory ocurren cuando el sistema inmune natural hiperactivo ataca la carrocería.

Actualmente, los únicos tratamientos para tales desordenes son las drogas inmunosupresivas fuertes que también hacen a pacientes susceptibles a la infección.

El estudio fue llevado por Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., pieza del departamento del St. Jude de la inmunología. Las conclusión aparecen hoy en la inmunidad del gorrón. Los primeros autores eran Prajwal Gurung, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratorio de Kanneganti, y el ventilator de Gaofeng, Ph.D., del laboratorio frío del puerto del muelle.

Las anormalidades en el gen PTPN6 se han implicado en enfermedades humanas tales como gangrenosum de la piodermia, esclerosis múltiple, leucemia y artritis psoriática.

Los investigadores utilizaron una deformación del ratón gen-alterado en la cual la actividad de una proteína codificada por el gen Ptpn6 “fue marcada hacia abajo.” Los ratones desarrollaron la enfermedad de la piel inflamatoria similar a la dermatosis neutrophilic en seres humanos. Como seres humanos con el desorden, los ratones aparecen normales cuando el primogénito, pero como ellos envejece, desarrollaron la enfermedad inflamatoria.

¿Cómo la enfermedad sigue en los ratones del mutante Ptpn6? ¿Cuáles son los caminos dominantes que son regulados por el gen Ptpn6? Kanneganti y sus colegas descubiertos previamente en un estudio seminal publicaron en naturaleza que la alfa IL-1 es el regulador principal dominante que provoca inmunorespuesta incontrolada en los ratones del mutante Ptpn6. Pero la maquinaria que conectaba la alfa Ptpn6 e IL-1 era una “caja negra,” Kanneganti dijo.

Para correlacionar la maquinaria, los investigadores tomaron una aproximación genética y produjeron cuidadosamente los ratones defectuosos en Ptpn6 que faltó además genes del candidato en el camino. Aquí, los investigadores sabían que si los ratones del mutante Ptpn6 cruzados con el ratón deficiente en un gen del candidato no desarrollan enfermedad, podrían determinar el gen que acciona la inflamación y la enfermedad aberrantes. Después de crear unas 50 diversas combinaciones con diversos genes del candidato, los investigadores juntaron el rompecabezas de la maquinaria inmune que era la base de la inflamación.

El retrato que revelaron confirmado más lejos que la alfa IL-1 es un interruptor inmune principal que activa la maquinaria. Además, también determinaron varias moléculas dominantes incluyendo RIPK1, TNF, TAK1 y SYK que impulsan la inflamación y el daño tisular.

“Éste es muy el encontrar importante,” Kanneganti dijo. “La alfa IL-1 fue descubierta hace más de 45 años, pero no hemos sabido cómo se regula y funciona. Y nuestro laboratorio es uno muy del pocos en el país que estudia la alfa IL-1.”

El encontrar del papel de la alfa IL-1, así como muchos otros interruptores moleculares en la maquinaria inmune, ofrecerán los objetivos múltiples para que las drogas que se convierten apaguen la inmunorespuesta incontrolada en enfermedades inflamatorias, Kanneganti dijo. “En este estudio determinado, hemos determinado varios objetivos primeros de la droga para las moléculas implicadas en el camino, especialmente la alfa IL-1,” ella dijo.

Otro encontrar importante es cómo diversas “divisiones celulares” obran recíprocamente para accionar enfermedad autoinflammatory. Mientras que el gen anormal Ptpn6 funciona en la médula--una fuente importante de la enfermedad que instiga a las células inmunes naturales--las funciones de interruptor principal alfa IL-1 en la piel.

“Esto nos informó que la charla de la cruz entre las células es realmente crítica en la mediación de esta enfermedad,” Kanneganti dijo. “Nos da la información importante sobre cómo el sistema inmune trabaja para impulsar enfermedad autoinflammatory y para luchar la infección. E ilustra porqué no habríamos podido estudiar este proceso en un sistema del cultivo celular sino necesitar estudiarlo en un modelo del ratón.”

Finalmente, el estudio desenredado cómo el gen Ptpn6 regula la alfa IL-1 medió la inflamación y la enfermedad aberrantes. Los investigadores determinaron que la activación inhibida Ptpn6 de una cinasa crítica de la tirosina llamó SYK para modular la activación de una proteína central MyD88 del adaptador, un nodo previamente desconocido de la transmisión de señales. Dado el papel fundamental de MyD88 en la inflamación, estos datos son relevantes no sólo a la dermatosis neutrophilic pero también a varias otras enfermedades inflamatorias y estimularán varios nuevos estudios.