Terapia nova do fago do uso dos Pesquisadores para tratar o paciente contaminado com a bactéria multidrug-resistente

Cientistas e médicos na Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade Da California, trabalhando com os colegas no Centro de Investigação Médica da Marinha de E.U. - a Direcção Biológica da Pesquisa da Defesa (NMRC-BDRD), a Universidade de Texas A&M, uma Biotech Diego-Baseada San e em outra parte, usaram com sucesso uma terapia experimental que envolve bacteriófagos -- vírus que visam e consomem tensões específicas das bactérias -- para tratar uma morte próxima paciente de uma bactéria multidrug-resistente.

A aproximação terapêutica, que foi submetida a um jornal par-revisto, é programada para ser caracterizada amanhã em uma apresentação oral na Celebração Centenária da Pesquisa do Bacteriófago no Instituto Pasteur em Paris por Biswajit Biswas, DM, um dos co-autores de estudo de caso e chefe da divisão do fago na Genómica do Departamento e da Bioinformática em NMRC-BDRD. O 27 de abril é Dia Humano da Terapia do Fago, designado para marcar 100 anos de pesquisa clínica lançados pelo d'Herelle de Felix, um microbiologista Francês no Instituto Pasteur que é creditado com os bacteriófagos dedescoberta com bacteriologista Britânico Frederick Twort.

Os Autores dizem que o estudo de caso poderia ser um outro catalizador a desenvolver remédios novos à ameaça global crescente da resistência antimicrobial, que as avaliações da Organização Mundial de Saúde matarão pelo menos 50 milhões de pessoas pelo ano em 2050. Baseado no sucesso deste caso, em colaboração com NMRC, Uc San Diego está explorando opções para que um centro novo avance a investigação e desenvolvimento de terapias bacteriófago-baseadas.

“Quando se tornou claro que cada antibiótico tinha falhado, esse Tom poderia morrer, nós procuramos uma aplicação nova de investigação da droga da emergência do FDA tentar bacteriófagos,” disse o autor principal Robert “Microplaqueta” Schooley, DM, professor de medicina, chefe da Divisão de Doenças Infecciosas na Faculdade de Medicina de Uc San Diego e médico preliminar no caso.

“Ao nosso conhecimento, é o primeiro paciente nos Estados Unidos com uma opressão, infecção sistemática a ser tratados com esta aproximação usando bacteriófagos intravenosos. De estar em um coma perto da morte, recuperou suficientemente bem para ir para trás trabalhar. Naturalmente, este é apenas um paciente, um caso. Nós não compreendemos ainda inteiramente o potencial -- e limitações -- da terapia clínica do bacteriófago, mas dela é uma história inaudita e notável, e dado a ameaça global da saúde de organismos multidrug-resistentes, um que nós devemos levar a cabo.”

Infecção em férias

A história começa em late-2015. Tom Patterson, PhD, um professor dos anos de idade 69 no Departamento do Psiquiatria na Faculdade de Medicina de Uc San Diego, e sua esposa, Steffanie Strathdee, PhD, chefe da Divisão da Saúde Pública Global no Departamento da Medicina, passava o Dia de acção de graças em Egipto quando Patterson se tornou doente, arruinado pela dor abdominal, pela febre, pela náusea, pelo vômito e por uma pulsação do coração de competência. Os doutores Locais diagnosticaram a pancreatitie -- inflamação do pâncreas -- mas o tratamento padrão não ajudou.

A condição de Patterson agravou-se e medevacked a Francoforte, Alemanha 3 de dezembro de 2015, onde os doutores descobriram um pseudocyst pancreático, uma coleção do líquido em torno do pâncreas. O líquido foi drenado e os índices foram cultivados. Patterson tinha-se tornado contaminado com uma tensão multidrug-resistente do baumannii da Ácinobactéria, de um micróbio patogénico oportunista e frequentemente mortal. A bactéria provou particularmente problemático em ajustes do hospital e no Médio Oriente, com muitos veteranos e soldados feridos que retornam aos E.U. com infecções persistentes.

Inicialmente, os únicos antibióticos com todo o efeito provaram ser uma combinação de meropenem, o tigecycline e o colistin, uma droga do último recurso porque causa frequentemente dano do rim, entre outros efeitos secundários. A condição de Patterson estabilizou suficientemente para que sido airlifted 12 de dezembro de 2015, de Alemanha à Unidade de Cuidados Intensivos (ICU) no Hospital de Thornton na Saúde de Uc San Diego. Em Cima da chegada, descobriu-se que seu isolado bacteriano se tinha tornado resistente a todos estes antibióticos.

No Hospital de Thornton, agora a parte do Centro Médico de Jacobs, Patterson começou a recuperar, movendo-se do ICU para uma divisão regular. Mas o dia antes que a descarga programada a umas instalações de cuidados agudas a longo prazo, um dreno interno projectar localizar sua infecção e a manter no louro deslizado, derramando as bactérias em seus abdômen e circulação sanguínea. Choque séptico imediatamente experiente de Patterson. Seu coração começou a competir. Não poderia respirar. Tornou-se febril e caiu-se subseqüentemente em um coma que durasse para a maioria dos próximos dois meses. , De facto, estava morrendo.

“Que é um período de minha vida onde Eu não recordo,” Patterson recordado. “Havia tanto uma dor que é quase além de sua capacidade para lidar. Eu estou feliz não recordar.”

Strathdee, sua esposa, não é nenhum desconhecido aos terrores da doença. Como um epidemiologista da doença infecciosa e um director do Instituto Global da Saúde de Uc San Diego, trabalhou em todo o mundo, da Índia a Afeganistão a México, tentando abaixar a Infecção pelo HIV e as taxas de mortalidade.

“Veio um ponto quando estava obtendo mais fraco e mais fraco, e Eu não quis perdê-lo. Eu não estava pronto para deixá-lo ir e assim que Eu guardarei sua mão e disse-a, “Mel, estão fazendo tudo que podem e não há nada que pode matar este erro, assim que se você quer lutar, você precisa de lutar. Você quer-me encontrar algumas terapias alternativas? Nós podemos não deixar nenhuma pedra unturned. “”

Tom recordou o momento: “Eu recordo-o vaga dizer, “você quer-me tentar ou não porque está indo ser uma estadia resistente e não está absolutamente certo que trabalhará. “Eu recordo espremer sua mão, mas era apenas um flash no processo inteiro.”

Strathdee começou a fazer a pesquisa. Um colega mencionou que um amigo tinha viajado a Tblisi, Geórgia para se submeter do “à terapia fago” para uma condição difícil e “tinha sido curado miraculosa.” Strathdee tinha aprendido dos bacteriófagos quando era um estudante, mas não eram parte da doutrina médica do grosso da população. Girou para desconhecido na comunidade de pesquisa do fago e para sua Microplaqueta Schooley do colega para a ajuda.

Os Bacteriófagos são vírus ubíquos, encontrados onde quer que as bactérias existem. Calculou que há mais de 1031 bacteriófagos no planeta. Aquele é dez milhão trilhões do trilhão, mais do que cada outro organismo na Terra, incluindo as bactérias, combinadas. Cada Um é evoluído para contaminar um anfitrião bacteriano específico a fim replicate -- sem afetar outras pilhas em um organismo.

A ideia de usá-los não é terapêutica nova. Descreveu um século há, a terapia do fago era popular nos anos 20 e nos anos 30 tratar tipos múltiplos de infecções e de circunstâncias, mas os resultados eram validação científica incompatível e faltada. A emergência dos antibióticos nos anos 40 empurrou a terapia do fago de lado, exceto partes de Europa Oriental e da antiga União Soviética, onde permaneceu um assunto da pesquisa activa.

Com opções de encolhimento, Strathdee, Schooley e os colegas foram procurar a ajuda. Encontraram muitos pesquisadores querer ajudar. Três equipes possuíram os fago apropriados que eram activos contra a infecção bacteriana particular de Patterson: a Direcção Biológica do NMRC em Frederick, DM da Pesquisa da Defesa; o Centro para a Tecnologia do Fago na Universidade de Texas A&M; e AmpliPhi, um San Diego-Baseou a empresa de Biotech que especializa-se em terapias bacteriófago-baseadas. Uma equipa de investigação na Universidade Estadual de San Diego, dirigida pela Floresta microbiana Rowher da ecologista, PhD, refinou as amostras do fago para o uso clínico.

Com aprovação da emergência de Food and Drug Administration, cada fonte forneceu tensões do fago aos doutores de Uc San Diego para tratar Patterson, sem a garantia que algumas das tensões trabalhariam realmente. “Que é uma das coisas notáveis para sair desta experiência inteira,” disse Schooley, “a colaboração incrível e rápida entre os povos dispersados em todo o mundo. Era uma estadia desesperada e os povos intensificaram realmente.”

A terapia do Fago é administrada tipicamente tòpica ou oral. No exemplo de Patterson, os fago foram introduzidos através dos catetes em sua cavidade abdominal e para endereçar intravenosa uma infecção mais larga, sistemática, que não fosse feita na era antibiótica nos E.U. “Que os fazem mais eficazes,” disse Schooley. “A acção está na relação do paciente e do organismo.”

Com tweaking e ajustes -- seus médicos aprendiam sobre - - a mosca -- Patterson começou a melhorar. Emergiu de seu coma no prazo de três dias do começo IV da terapia do fago. “Tom acordou, girou para sua filha e disse, “Eu te amo”,” Schooley recordado. Patterson foi esquecido logo do respirador e das drogas da pressão sanguínea.

“Como um doutor de tratamento, era um desafio,” disse Schooley. “Geralmente você conhece o que a dosagem deve ser, como frequentemente tratar. Melhorar sinais vitais é uma boa maneira de saber que você está progredindo, mas quando você a está fazendo pela primeira vez, você não tem qualquer coisa compará-lo a.

“Foi dado certo Muito realmente como nós fomos avante, combinando a literatura precedente, nossa própria intuição sobre como estes fago circulariam e trabalhariam e conselho dos povos que têm pensado sobre este por muito tempo.”

Detalhes do Tratamento

Antes que Patterson airlifted ao Hospital de Thornton na Saúde de Uc San Diego, estava no em apuros. Seu abdômen tinha inchado, dilatado pelo pseudocyst que esta cheio do baumaunnii resistente da multi-droga A. Sua contagem de glóbulo branca tinha subido -- um sinal da infecção desenfreado.

Os Doutores tentaram várias combinações de antibióticos. Desenvolveu a falha e a hipotensão respiratórias que exigiram a ventilação e o tratamento periódico da emergência. Tornou-se cada vez mais delirante. Quando decorreu em um coma em meados de janeiro, era mantido essencialmente vivo na manutenção das funções vitais. Eventualmente Schooley disse que não havia nenhum agente antimicrobial deixado para tentar. Strathdee recordou colegas querer saber alto se foi preparada para que Tom morra.

Não era. A terapia do Bacteriófago começou o 15 de março de 2016, com um cocktail de quatro fago fornecidos por Texas A&M e a empresa Diego-Baseada San AmpliPhi de Biotech, bombeado através dos catetes no pseudocyst. Se o tratamento não o matou, a equipa médica de Patterson planeou injectar intravenosa os fago da Marinha, inundando sua circulação sanguínea para alcançar a infecção que raging durante todo seu corpo. Tanto quanto os doutores de Patterson souberam, tal tratamento tinha sido tentado nunca antes.

o 17 de Março, os fago da Marinha foram injectados intravenosa. Havia uns medos sobre as endotoxinas produzidas naturalmente pelos fago. Ninguém conheceu o que esperar, mas Patterson tolerou o tratamento bem -- certamente não havia nenhum efeito secundário adverso -- e o 19 de março, de repente acordou e reconheceu sua filha.

“Um dos objetivos de NMRC no que diz respeito à ciência do bacteriófago tem fornecido os membros militares contaminados as opções antimicrobiais adicionais dos organismos multidrug-resistentes assim que nós éramos experientes e bem posicionado para fornecer um cocktail eficaz do fago para o Dr. Patterson,” disse Theron Hamilton, PhD, cabeça da Genómica e Bioinformática na Direcção Biológica da Pesquisa da Defesa da Marinha. “Obviamente, nós somos excitados com o resultado e esperamos esta consciência dos aumentos do caso da possibilidade de aplicar a terapia do fago aos casos resistentes como este.”

O tratamento Subseqüente, contudo, não seria fácil. A curva de aprendizagem era íngreme e não marcado. Havia uns ataques da sepsia -- uma complicação risco de vida causada pela infecção maciça. Apesar da melhoria, a condição de Patterson permaneceu precária. Os Doutores descobriram que a bactéria desenvolveu eventualmente a resistência aos fago, que Schooley caracterizaria como “a dança Darwiniano de retorno,” mas a equipe compensada pelo tratamento continuamente tweaking com tensões novas do fago -- alguns que o NMRC tinha derivado da água de esgoto -- e antibióticos.

ao Princípio de Maio, Patterson foi descolado dos antibióticos. Depois do 6 de Junho, não havia nenhuma evidência do baumannii do A. em seu corpo. Foi descarregado o 12 de agosto de 2016 home.

Cargo-Tratamento e além

A Recuperação não foi inteiramente lisa e constante. Houve uns recuos não relacionados aos fago. Um homem anteriormente robusto, Patterson tinha sido alimentado intravenosa por meses no hospital e tinha perdido 100 libras, muita dele músculo. Exigiu a reabilitação física intensa convalescer e o movimento. “Não é como nos filmes onde você apenas acorda de um coma, olhe em torno e estale fora da base,” Patterson disse. “Você descobre que seu corpo não trabalha certo anymore.” Disse que poderia sentir partes da sua volta do cérebro viva.

Todavia, Patterson descreveu a experiência como miraculosa. Mesmo comatoso, quando se atracou frequentemente com demónios imaginados, recordou ouvir-se e reconhecendo vozes e realizando isso além de sua escuridão, havia uma vida e uma esperança.

E além dele, espera que sua experiência traduzirá em tratamentos novos para outro: “A terapia do fago foi realmente um milagre para mim, e para o que se pôde significar que milhões de povos que podem ser curados das infecções multidrug-resistentes no futuro. Foi meio um privilégio.”

Schooley disse que Patterson era afortunado. Sua esposa era um cientista treinado e determinava encontrar um remédio -- e eles ambos trabalhados na Faculdade de Medicina de Uc San Diego: “Era afortunado estar em um lugar que tivesse todos os recursos e coragem necessários o apoiar quando esta terapia inovativa foi desenvolvida, que era essencialmente um cocktail da fermentação de HOME dos vírus a ser dados a um indivíduo desesperadamente doente. Eu penso que muitos outros lugares hesitariam. Eu penso que a resposta que teve clìnica foi muito gratificante e fala à força de um centro médico multidimensional com todas as partes que você precisa.”

Ainda, Schooley disse toda a aplicação aprovada larga, futura da terapia do fago enfrenta tratamentos passados desiguais dos desafios fundamentais. “O Que o FDA é usado a dizer é “Este é um antibiótico. Nós sabemos qual sua estrutura é e você pode o dar aos povos múltiplos. “Com a terapia do bacteriófago, o FDA estaria tratando uma aproximação em que os doutores teriam que desenvolver cocktail do fago para cada paciente costurado a seus organismos de contaminação. É a medicina personalizada final.”

A boa notícia, Schooley disse, é que as ferramentas moleculars novas, a robótica e outros avanços tornam medicina personalizada possível em uma maneira não era 10 ou 15 anos há. “Então, seria impossível contemplar. Há ainda muita pesquisa a ser feita, mas Eu penso que haverá muitas aplicações clínicas onde esta aproximação pode ser muito benéfica aos pacientes.”

Mais sobre bacteriófagos

Derivado das palavras do Grego que significam das “o comedor bactérias,” os bacteriófagos são antigos e abundantes -- encontrado na terra, na água, dentro de algum formulário da vida que abriga seu alvo. De acordo com Rowher na Universidade Estadual e nos colegas de San Diego em sua Vida do livro em Nosso Mundo do Fago, os fago causam a um trilhão do trilhão infecções bem sucedidas por segundo e destroem até 40 por cento de todas as pilhas bacterianas no oceano cada dia.

Os Milhares de variedades de fago existem, cada um evoluído para contaminar somente um tipo ou alguns tipos de bactérias. Como outros vírus, não podem replicate sós, mas devem requisitar a maquinaria reprodutiva das bactérias. Para fazer Assim, anexam a uma bactéria e introduzem seu material genético. Os fago Lytic destroem então a pilha, rachando o aberto para liberar partículas virais novas para continuar o processo. Como tal, os fago podiam ser considerados a única “droga” 'capaz da multiplicação; quando seu trabalho é feito, estão excretados pelo corpo.

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