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Les superordinateurs de TACC aident à la découverte des substances chimiothérapeutiques neuves et meilleures

La chirurgie et la radiothérapie retirent, détruisent, ou endommagent des cellules cancéreuses dans un certain endroit. Mais chimiothérapie -- ce qui emploie des médicaments ou des médicaments pour traiter le cancer -- peut fonctionner dans tout le corps entier, détruire les cellules cancéreuses qui ont écarté loin de la tumeur originelle.

Trouvant les médicaments neufs qui peuvent plus effectivement détruire des cellules cancéreuses ou perturbent l'accroissement des tumeurs est une voie d'améliorer des taux de survie pour indisposer des patients.

De plus en plus, les chercheurs examinant pour découvrir et vérifier les médicaments neufs utilisent les superordinateurs puissants comme ceux développés et déployés par le Texas avancé calculant le centre (TACC).

« A avancé calculer est une pierre angulaire de modèle de médicament et le contrôle théorique des médicaments, » a dit Matt Vaughn, le directeur de TACC de calculer des sciences de la vie. « Le nombre pur de combinaisons potentielles qui peuvent être examinées en parallèle avant que vous entriez jamais dans le laboratoire rend des moyens comme ceux à TACC inestimables pour la cancérologie. »

Trois projets actionnés par le superordinateur de TACC, qui emploient l'examen critique virtuel, la modélisation moléculaire et les analyses évolutionnaires, respectivement, pour explorer les composés chimiothérapeutiques, exemplifient calculer avancé par recherche de type de cancer active.

EXAMEN CRITIQUE VIRTUEL

Shuxing Zhang, un chercheur dans le service de la thérapeutique expérimentale au centre de lutte contre le cancer, aux fils un laboratoire consacré au modèle rationnel assisté par ordinateur de médicament et à la découverte de DM Anderson d'Université du Texas du roman a visé les agents thérapeutiques.

Le groupe développe les méthodes de calcul neuves, utilisant l'artificial intelligence et les stratégies virtuelles basées sur calculer performantes d'examen critique, qui aident l'inducteur entier de la découverte et du développement de médicament contre le cancer.

Le recensement d'un médicament neuf par intuition ou test et erreur est cher et long. L'examen critique virtuel, d'autre part, emploie des simulations sur ordinateur pour explorer comment un grand nombre de petite molécule compose le « dock », ou le grippage, à un objectif pour déterminer s'ils peuvent être des candidats pour de futurs médicaments.

« In silico l'examen critique virtuel est un outil inestimable dans les stades précoces de la découverte de médicaments, » a dit Joe Allen, un associé de recherches à TACC. « Il peint un tableau clair non seulement de quels types de molécules peuvent gripper à un récepteur, mais également quels types de molécules ne gripperaient pas, sauvegardant beaucoup de temps dans le laboratoire. »

Un objectif biologique spécifique que le groupe de Zhang vérifie est TNIK appelé (kinase de TRAF2- et de NCK-interaction). TNIK est une enzyme qui joue une fonction clé dans la signalisation de cellules liée au cancer du côlon. Amortissant TNIK, on le croit, peut supprimer la prolifération des cellules de cancer colorectal.

Écrivant dans les états scientifiques en septembre 2016, le Zhang et ses collaborateurs rapportés les résultats d'une étude qui a vérifié les composés connus avec les propriétés désirables qui pourraient agir en tant qu'inhibiteurs de TNIK.

Utilisant le superordinateur de Lonestar à TACC, ils ont examiné les médicaments Gestion-approuvés de 1.448 nourriture et de petite molécule de médicament pour déterminer ce qui a eu les caractéristiques moléculaires requises pour gripper et empêcher TNIK.

Ils ont découvert celui-là -- mebendazole, un médicament approuvé qui combat des parasites -- a pu effectivement gripper à l'objectif. Après l'avoir vérifié expérimental, ils ont davantage constaté que le médicament pourrait également sélecteur empêcher l'activité enzymatique de TNIK.

Comme médicament approuvé par le FDA qui peut être employé à des dosages plus élevés sans effets secondaires sévères, le mebendazole peut est un candidat intense pour davantage d'exploration et peut même montrer « un effet antitumoral synergique » une fois utilisé avec d'autres médicaments anticancéreux.

De « tels avantages rendent la possibilité de traduire rapidement la découverte dans un réglage clinique pour le traitement contre le cancer dans un avenir proche, » Zhang et ses collaborateurs ont écrit.

Dans la recherche indépendante publiée en cellule en 2013, le groupe de Zhang avait l'habitude Lonestar pour examiner pratiquement un numéro encore plus grand des inhibiteurs nouveaux de Skp2, un oncogene critique qui règle le cycle cellulaire et est fréquemment observé comme overexpressed dans le cancer humain.

« L'arrimage moléculaire est un procédé de calcul-cher et l'examen critique de 3 millions de besoins médicament médicament de composés plus de 2.000 jours sur une CPU unique [unité de traitement par ordinateur], » Zhang a dit. « En faisant fonctionner le procédé sur un boîtier de calcul haute performance, nous pouvions examiner des millions de composés dans des jours au lieu des années. »

Leurs approches de calcul ont recensé un inhibiteur du détail Skp2 qui peut sélecteur nuire l'activité Skp2 et les fonctionnements, montrant de ce fait l'activité antitumorale efficace.

« Notre travail à TACC a eu comme conséquence les candidats potentiels multiples de médicament actuel aux différentes étapes de préclinique et des études cliniques, » a dit Zhang. « Nous espérons continuer d'employer les moyens pour recenser de thérapeutique plus efficace et moins plus toxique. »

MODÉLISATION MOLÉCULAIRE

Décrit en tant que « gardien du génome », la protéine 53 (p53) de tumeur joue un rôle essentiel aux organismes multicellulaires, économisant la stabilité de l'ADN en évitant des mutations et en agissant de ce fait en tant que suppresseur de tumeur.

Cependant, dans approximativement 50 pour cent de tous les cancers humains, p53 est muté et rendu inactif. Par conséquent, la remise en service du mutant p53 utilisant des petites molécules a été a long-rechercher-après la stratégie thérapeutique anticancéreuse.

Rommie Amaro, professeur de chimie et de biochimies à l'Université de Californie, San Diego avait étudié cette molécule importante pendant des années essayant de comprendre comment cela fonctionne.

En septembre 2016, écrivant dans l'Oncogene de tourillon, il résultats rapportés de la plus grande simulation niveau atomique de la protéine d'élimination de tumeur jusqu'à présent -- comporter plus de 1,5 millions d'atomes.

Les simulations aidées pour recenser neuves les « poches » -- accepteurs sur la surface de la protéine -- là où il peut être possible d'insérer une petite molécule qui pourrait remettre en service p53. Ils ont indiqué un niveau de la complexité qui est très difficile, sinon impossible, pour vérifier expérimental.

« Nous pourrions voir comment quand le p53 intégral a été lié à une séquence d'ADN qui était une séquence de reconnaissance, le tétramère se serre vers le bas et puise sur l'ADN - qui était inattendu, » Amaro a dit.

En revanche, avec le contrôle négatif ADN, p53 reste plus ouvert. « Il réellement détend et débloque son adhérence sur l'ADN, » il a dit. « Il a proposé un mécanisme par lequel cette molécule pourrait réellement changer sa dynamique selon la séquence exacte de l'ADN. »

Selon Amaro, calculer fournit une meilleure compréhension des mécanismes et des voies de cancer de développer les avenues thérapeutiques nouvelles possibles.

« Quand la plupart des gens pensent à la cancérologie qu'ils ne pensent pas probablement aux ordinateurs, mais les modèles biophysiques obtiennent à la remarque où ils ont un choc grand sur la science, » il a dit.

COMPARAISONS ÉVOLUTIONNAIRES

Les produits chimiques produits par des centrales servent de base à la majorité des médicaments utilisés aujourd'hui. Une telle centrale, le bigorneau (roseus de Catharanthus), est employée dans des protocoles de chimiothérapie pour la leucémie et le lymphome hodgkinien.

Une approche complet différente à la découverte de médicaments concerne étudier l'évolution des centrales qui sont connues pour être les agents chimiothérapeutiques efficaces et leurs parents génétiques, depuis les centrales qui partagent évolutionnaire de composés chimiques associées les collections d'histoire souvent par part.

Chercheurs d'Université du Texas -- fonctionnant avec des chercheurs du Roi Abdulaziz University en Arabie Saoudite, l'université d'Ottawa et d'Université de Montréal -- avaient étudié le stricta de Rhazya, un arbuste à feuilles persistantes ambiant chargé et toxique trouvé en Arabie Saoudite qui est un membre de la famille qui inclut le bigorneau.

Pour comprendre le génome et l'histoire évolutionnaire du stricta de Rhayza, les chercheurs ont exécuté des ensembles et des analyses de génome sur les systèmes de Lonestar, de ruée et de cowboy de TACC. Accordant Robert Jansen, professeur de biologie intégratrice à UT et chercheur de fil sur le projet, les moyens de calcul à TACC étaient essentiels pour construire et étudier le génome de la centrale.

Les résultats étaient publiés dans des états scientifiques en septembre 2016.

« Ces analyses ont permis l'identification des gènes impliqués dans la voie d'alcaloïde d'indol de monoterpène, et dans certains cas des extensions des familles de gènes ont été trouvées, » il a dit.

La voie d'alcaloïde d'indol de monoterpène produit les composés qui ont connu les propriétés thérapeutiques contre le cancer.

Du génome annoté de Rhazya, les chercheurs ont élaboré une base de données métabolique de voie, RhaCyc, qui peut servir de moyen de communauté et aider à recenser les molécules chimiothérapeutiques neuves.

Jansen et son équipe espèrent qu'en caractérisant mieux le génome et l'histoire évolutionnaire suivre des méthodes de calcul avancées, et en rendant la base de données métabolique de voie procurable comme moyen de communauté, ils pourront accélérer le développement des médicaments neufs à l'avenir.

« Il y a un numéro presque infini des composés possibles de médicament, » Vaughn a dit. « Mais connaissant les principes quel bon médicament pourrait examiner comme - de comment il pourrait gripper dans une certaine poche ou de ce qu'il pourrait avoir besoin pour ressembler - de l'étroit d'aides l'étendue immensément, accélérant des découvertes, tout en réduisant des coûts. »