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I supercomputer di TACC assistono nella scoperta di nuove, migliori droghe della chemioterapia

L'ambulatorio e la radiazione eliminano, uccidono, o danneggiano le cellule tumorali in certa area. Ma chemioterapia -- quale usa le medicine o le droghe per trattare il cancro -- può lavorare in tutto il corpo intero, uccidere le cellule tumorali che si sono sparse lontano dal tumore originale.

Trovando le nuove droghe che possono più efficacemente uccidere le cellule tumorali o interrompono la crescita dei tumori è un modo migliorare i tassi di sopravvivenza per l'indisposizione dei pazienti.

Sempre più, i ricercatori che guardano per scoprire e provare le nuove droghe utilizzano i supercomputer potenti come quelle sviluppate e spiegate dal centro di elaborazione avanzato il Texas (TACC).

“Ha avanzato la computazione è una pietra angolare di progettazione della droga e la prova teorica delle droghe,„ ha detto Matt Vaughn, il Direttore di TACC di computazione di scienze biologiche. “Il numero puro delle combinazioni potenziali che possono essere schermate parallelamente prima che andiate mai in laboratorio rende le risorse come quelli a TACC inestimabili per ricerca sul cancro.„

I tre progetti alimentati rispettivamente dal supercomputer di TACC, che usano la selezione virtuale, la modellistica molecolare e le analisi evolutive, per esplorare i composti chemioterapeutici, esemplificano il tipo di computazione avanzata di ricerca sul cancro permette a.

SELEZIONE VIRTUALE

Shuxing Zhang, un ricercatore nel dipartimento di terapeutica sperimentale al centro, ai cavi un laboratorio dedicato a progettazione razionale su ordinatore della droga ed alla scoperta del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas del romanzo ha mirato agli agenti terapeutici.

Il gruppo mette a punto i nuovi metodi di calcolo, facendo uso di intelligenza artificiale e adi strategie virtuali basate computare ad alto rendimento della selezione, che aiutano l'intero campo della scoperta e dello sviluppo della droga di cancro.

L'identificazione della droga nuova dall'intuizione o approssimazioni successive è costosa e che richiede tempo. La selezione virtuale, d'altra parte, usa le simulazioni su elaboratore per esplorare come tantissima piccola molecola compone “il bacino„, o la legatura, ad un obiettivo per determinare se possono essere candidati per le droghe future.

“In silico la selezione virtuale è uno strumento inestimabile nelle fasi iniziali di scoperta della droga,„ ha detto Joe Allen, un socio di ricerca a TACC. “Dipinge una chiara maschera non solo di che tipo di molecole possono legare ad un ricevitore, ma anche che tipo di molecole non legherebbero, risparmiando molto tempo in laboratorio.„

Un obiettivo biologico specifico che il gruppo di Zhang studia è chiamato TNIK (chinasi di NCK-interazione e di TRAF2-). TNIK è un enzima che svolge un ruolo chiave nella segnalazione delle cellule relativa a tumore del colon. Facendo tacere TNIK, è creduto, può sopprimere la proliferazione delle cellule tumorali colorettali.

Scrivendo nei rapporti scientifici nel settembre 2016, Zhang ed i suoi collaboratori hanno riferito i risultati di uno studio che ha studiato i composti conosciuti con i beni desiderabili che potrebbero fungere da inibitori di TNIK.

Facendo uso del supercomputer di Lonestar a TACC, hanno schermato droghe Amministrazione-approvate di 1.448 alimento e della molecola della droga le piccole per determinare quale hanno avuti le funzionalità molecolari state necessarie per legare ed inibire TNIK.

Hanno scoperto quell' -- mebendazole, una droga approvata che combatte i parassiti -- ha potuto efficacemente legare all'obiettivo. Dopo le prove sperimentalmente, più ulteriormente hanno trovato che la droga potrebbe anche inibire selettivamente l'attività enzimatica di TNIK.

Come droga approvata dalla FDA che può essere usata agli più alti dosaggi senza effetti secondari severi, il mebendazole può è un forte candidato per ulteriore prospezione e può anche esibire “un effetto antitumorale sinergetico„ una volta usato con altre droghe anticancro.

“Tali vantaggi rendono la possibilità rapidamente della traduzione della scoperta in una regolazione clinica per il trattamento del cancro nell'immediato futuro,„ Zhang ed i suoi collaboratori hanno scritto.

Nella ricerca separata pubblicata in cella nel 2013, il gruppo di Zhang ha usato Lonestar virtualmente per schermare un numero ancora maggior degli inibitori novelli di Skp2, un oncogene critico che gestisce il ciclo cellulare e frequentemente è osservato come essendo overexpressed nel cancro umano.

“L'aggancio molecolare è un trattamento di calcolo-costoso e la selezione di 3 milione bisogni del tipo di droga dei composti più di 2.000 giorni su un singolo CPU [unità di elaborazione del computer],„ Zhang ha detto. “Eseguendo il trattamento su un cluster di computer a alto rendimento, potevamo schermare milioni di composti nei giorni invece degli anni.„

I loro approcci di calcolo hanno identificato un inibitore specifico Skp2 che può alterare selettivamente l'attività Skp2 e le funzioni, quindi esibente l'attività antitumorale potente.

“Il nostro lavoro a TACC ha provocato corrente i candidati potenziali multipli della droga nelle fasi differenti di preclinico e studi clinici,„ ha detto Zhang. “Speriamo di continuare a usando le risorse per identificare la terapeutica più efficace e meno più tossica.„

MODELLISTICA MOLECOLARE

Descritto come “il guardiano del genoma„, la proteina 53 (p53) del tumore svolge un ruolo cruciale negli organismi multicellulari, conservanti la stabilità di DNA impedendo le mutazioni e quindi fungendo da soppressore del tumore.

Tuttavia, in circa 50 per cento di tutti i cancri umani, p53 è mutato e reso inattivo. Di conseguenza, la riattivazione del mutante p53 facendo uso di piccole molecole è stata a a lungo cercare dopo strategia terapeutica anticancro.

Rommie Amaro, professore di chimica e della biochimica all'università di California, San Diego sta studiando questa molecola importante per anni che prova a capire come funziona.

Nel settembre 2016, scrivendo nell'oncogene del giornale, ha riferito i risultati dalla più grande della simulazione livella atomico della proteina di soppressione del tumore fin qui -- comprendere più di 1,5 milione atomi.

Le simulazioni contribuite per identificare le nuove “caselle„ -- sedi del legame sulla superficie della proteina -- dove può essere possibile inserire una piccola molecola che potrebbe riattivare p53. Hanno rivelato un livello di complessità che è molto difficile, se non impossibile, per provare sperimentalmente.

“Potremmo vedere come quando il p53 integrale è stato limitato ad una sequenza del DNA che era una sequenza del riconoscimento, il tetramero pone freno ed afferra sul DNA - che era inatteso,„ Amaro ha detto.

Al contrario, con il DNA negativo di controllo, p53 resta più aperto. “Realmente si rilassa ed allenta la sua pinsa sul DNA,„ ha detto. “Ha suggerito un meccanismo da cui questa molecola potrebbe realmente cambiare la sua dinamica secondo la sequenza esatta di DNA.„

Secondo Amaro, computare fornisce una migliore comprensione dei meccanismi e dei modi del cancro sviluppare i viali terapeutici novelli possibili.

“Quando la maggior parte della gente pensa a ricerca sul cancro che probabilmente non pensano ai computer, ma i modelli biofisici stanno ottenendo al punto in cui hanno un grande impatto sulla scienza,„ ha detto.

CONFRONTI EVOLUTIVI

I prodotti chimici creati dagli impianti sono la base per la maggior parte delle medicine usate oggi. Un tale impianto, la chiocciola di scogliera (roseus del Catharanthus), è utilizzato nei protocolli della chemioterapia per la leucemia ed il linfoma di Hodgkin.

Un approccio completamente differente alla scoperta della droga comprende studiare l'evoluzione degli impianti che sono conosciuti per essere efficaci agenti chemioterapeutici ed i loro parenti genetici, dagli impianti che dividono spesso le collezioni riferite di cronologia un'azione evolutiva di composti chimici.

Ricercatori dell'università del Texas -- lavorando con i ricercatori da re Abdulaziz University in Arabia Saudita, l'università di Ottawa e di Université de Montréal -- stanno studiando lo stricta di Rhazya, un arbusto sempreverde in condizioni ambientali sollecitato e tossico trovato in Arabia Saudita che è un membro della famiglia che include la chiocciola di scogliera.

Per capire il genoma e la cronologia evolutiva dello stricta di Rhayza, i ricercatori hanno eseguito le installazioni e le analisi del genoma sui sistemi del Lonestar, della fuga precipitosa e del Wrangler di TACC. Conciliando Robert Jansen, professore di biologia integrante a UT e ricercatore del cavo sul progetto, le risorse di calcolo a TACC erano essenziali per la costruzione e lo studio del genoma dell'impianto.

I risultati sono stati pubblicati nei rapporti scientifici nel settembre 2016.

“Queste analisi hanno permesso l'identificazione dei geni in questione nella via dell'alcaloide dell'indolo del monoterpene e le espansioni delle famiglie del gene sono state individuate in alcuni casi,„ ha detto.

La via dell'alcaloide dell'indolo del monoterpene produce i composti che hanno conosciuto i beni terapeutici contro cancro.

Dal genoma annotato di Rhazya, i ricercatori hanno elaborato un database metabolico di via, RhaCyc, che può servire da risorsa della comunità e contribuire ad identificare le nuove molecole chemioterapeutiche.

Jansen ed il suo gruppo sperano che meglio caratterizzando il genoma e la cronologia evolutiva facendo uso dei metodi di calcolo avanzati e mettendo a disposizione il database metabolico di via come risorsa della comunità, possano accelerare lo sviluppo di nuove medicine in futuro.

“C'è un numero quasi infinito dei composti possibili della droga,„ Vaughn ha detto. “Ma conoscendo i principi ché buona droga potrebbe guardare come - di come potrebbe legare ad una determinata casella o di che cosa potrebbe avere bisogno per somigliare a - di stretto di guide la portata immenso, accelerando le scoperte, mentre diminuendo i costi.„