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Os super-computadores de TACC ajudam na descoberta de drogas novas, melhores da quimioterapia

A cirurgia e a radiação removem, matam, ou danificam as células cancerosas em alguma área. Mas quimioterapia -- qual usa medicinas ou drogas para tratar o cancro -- pode trabalhar durante todo o corpo inteiro, matar as células cancerosas que espalharam longe do tumor original.

Encontrando as drogas novas que podem mais eficazmente matar células cancerosas ou interrompem o crescimento dos tumores é uma maneira de melhorar taxas de sobrevivência para afligir pacientes.

Cada vez mais, os pesquisadores que olham para descobrir e testar drogas novas usam super-computadores poderosos como aquelas desenvolvidas e distribuídas pelo centro de elaboração avançado Texas (TACC).

“Avançou a computação é uma pedra angular do projecto da droga e o teste teórico das drogas,” disse Matt Vaughn, o director de TACC da computação da ciência da vida. “O número completo de combinações potenciais que podem ser seleccionadas paralelamente antes que você vá nunca no laboratório faz recursos como aqueles em TACC inestimáveis para a investigação do cancro.”

Três projectos postos pelo super-computador de TACC, que usam a selecção virtual, a modelagem molecular e análises evolucionárias, respectivamente, para explorar compostos quimioterapêuticos, exemplificam o tipo de computação avançada investigação do cancro permitem.

SELECÇÃO VIRTUAL

Shuxing Zhang, um pesquisador no departamento da terapêutica experimental no centro, nos chumbos um laboratório dedicado ao projecto racional computador-ajudado da droga e na descoberta do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas da novela visou agentes terapêuticos.

O grupo desenvolve os métodos computacionais novos, usando a inteligência artificial e as estratégias virtuais computar-baseadas de capacidade elevada da selecção, que ajudam o campo inteiro da descoberta e da revelação da droga de cancro.

Identificar uma droga nova pela intuição ou pela tentativa e erro é cara e demorada. A selecção virtual, por outro lado, usa simulações computorizadas para explorar como um grande número molécula pequena combina a “doca”, ou ligamento, a um alvo para determinar se podem ser candidatos para as drogas futuras.

“In silico a selecção virtual é uma ferramenta inestimável nas fases iniciais de descoberta da droga,” disse Joe Allen, um investigador associado em TACC. “Pinta uma imagem clara não somente de que tipos de moléculas podem ligar a um receptor, mas também que tipos de moléculas não liguem, salvar muito tempo no laboratório.”

Um alvo biológico específico que o grupo de Zhang investiga é chamado TNIK (quinase de TRAF2- e de NCK-interacção). TNIK é uma enzima que jogue um papel chave na sinalização da pilha relativa ao cancro do cólon. Silenciando TNIK, acredita-se, pode-se suprimir a proliferação de células cancerosas colorectal.

Escrevendo em relatórios científicos em setembro de 2016, Zhang e seus colaboradores relataram os resultados de um estudo que investigasse compostos conhecidos com propriedades desejáveis que puderam actuar como inibidores de TNIK.

Usando o super-computador de Lonestar em TACC, seleccionaram drogas pequenas Administração-aprovadas de 1.448 alimento e de molécula da droga para determinar qual teve as características moleculars necessários para ligar e inibir TNIK.

Descobriram esse -- mebendazole, uma droga aprovada que lute parasita -- podia eficazmente ligar ao alvo. Após ter testado o experimental, encontraram mais que a droga poderia igualmente selectivamente inibir a actividade enzimático de TNIK.

Como uma droga aprovado pelo FDA que possa ser usada em umas dosagens mais altas sem efeitos secundários severos, o mebendazole pode é um candidato forte para uma exploração mais adicional e pode mesmo exibir “um efeito antitumoroso sinérgico” quando usado com outras drogas anticancerosas.

“Tais vantagens rendem a possibilidade rapidamente de traduzir a descoberta em um ajuste clínico para o tratamento contra o cancro em um futuro próximo,” Zhang e seus colaboradores escreveram.

Na pesquisa separada publicada na pilha em 2013, o grupo de Zhang usou Lonestar para seleccionar virtualmente um número mesmo maior de inibidores novos de Skp2, um oncogene crítico que controlasse o ciclo de pilha e fosse observado freqüentemente como sendo overexpressed no cancro humano.

“O embarcadouro molecular é um processo computacional-caro e a selecção de 3 milhões droga-como compostos precisa mais de 2.000 dias em um único processador central [unidade de processamento do computador],” Zhang disse. “Executando o processo em um conjunto do informática de alto rendimento, nós podíamos seleccionar milhões de compostos dentro dos dias em vez dos anos.”

Suas aproximações computacionais identificaram um inibidor Skp2 específico que pudesse selectivamente danificar a actividade Skp2 e as funções, exibindo desse modo a actividade antitumorosa poderoso.

“Nosso trabalho em TACC tem conduzido aos candidatos potenciais múltiplos da droga actualmente nas fases diferentes de pré-clínico e estudos clínicos,” disse Zhang. “Nós esperamos continuar a usar os recursos para identificar uma terapêutica mais eficaz e menos mais tóxica.”

MODELAGEM MOLECULAR

Descrito como “o guardião do genoma”, a proteína 53 do tumor (p53) joga um papel crucial nos organismos multicellular, conservando a estabilidade do ADN impedindo mutações e desse modo actuando como um supressor do tumor.

Contudo, em aproximadamente 50 por cento de todos os cancros humanos, p53 é transformado e tornado inactivo. Conseqüentemente, o reactivation do mutante p53 que usa moléculas pequenas foi a longo-procurar-após a estratégia terapêutica anticancerosa.

Rommie Amaro, professor da química e da bioquímica no University of California, San Diego tem estudado esta molécula importante pelos anos que tentam compreender como trabalha.

Em setembro de 2016, escrevendo no Oncogene do jornal, relatou resultados da simulação a maior do atômico-nível da proteína da supressão do tumor até agora -- compreendendo mais de 1,5 milhão átomos.

As simulações ajudadas a identificar “bolsos novos” -- locais obrigatórios na superfície da proteína -- onde pode ser possível introduzir uma molécula pequena que poderia reactivate p53. Revelaram um nível de complexidade que é muito difícil, se não impossível, para testar experimental.

“Nós poderíamos ver como quando o p53 completo foi limitado a uma seqüência do ADN que fosse uma seqüência do reconhecimento, o tetramer aperta para baixo e prende no ADN - que era inesperado,” Amaro disse.

Ao contrário, com o ADN negativo do controle, p53 fica mais aberto. “Realmente relaxa e afrouxa seu aperto no ADN,” disse. “Sugeriu um mecanismo por que esta molécula poderia realmente mudar sua dinâmica segundo a seqüência exacta do ADN.”

De acordo com Amaro, computar fornece uma compreensão melhor de mecanismos e de maneiras do cancro desenvolver avenidas terapêuticas novas possíveis.

“Quando a maioria de povos pensam sobre a investigação do cancro que provavelmente não pensam sobre computadores, mas os modelos biofísicos estão obtendo ao ponto onde têm um grande impacto na ciência,” disse.

COMPARAÇÕES EVOLUCIONÁRIAS

Os produtos químicos criados por plantas são a base para a maioria das medicinas usadas hoje. Uma tal planta, a pervinca (roseus do Catharanthus), é usada em protocolos da quimioterapia para a leucemia e o linfoma de Hodgkin.

Uma aproximação completamente diferente para drogar a descoberta envolve estudar a evolução das plantas que são conhecidas para ser agentes quimioterapêuticos eficazes e seus parentes genéticos, desde as plantas que compartilham de coleções relativas da história frequentemente uma parte evolucionária de compostos químicos.

Pesquisadores da Universidade do Texas -- trabalhando com os pesquisadores do rei Abdulaziz Universidade em Arábia Saudita, a universidade de Ottawa e de Université de Montréal -- têm estudado o stricta de Rhazya, um arbusto sempre-verde ambiental forçado, venenoso encontrado em Arábia Saudita que é um membro da família que inclui a pervinca.

Para compreender o genoma e a história evolucionária do stricta de Rhayza, os pesquisadores executaram os conjuntos e as análises do genoma em sistemas do Lonestar, do debandada e do Wrangler de TACC. Concordando Robert Jansen, professor da biologia Integrative em UT e pesquisador do chumbo no projecto, os recursos computacionais em TACC eram essenciais para construir e estudar o genoma da planta.

Os resultados foram publicados em relatórios científicos em setembro de 2016.

“Estas análises permitiram a identificação dos genes envolvidos no caminho do alcalóide do indole do monoterpene, e as expansões de famílias do gene foram detectadas em alguns casos,” disse.

O caminho do alcalóide do indole do monoterpene produz os compostos que conheceram propriedades terapêuticas contra o cancro.

Do genoma anotado de Rhazya, os pesquisadores desenvolveram uma base de dados metabólica do caminho, RhaCyc, que pode servir como um recurso da comunidade e ajudar a identificar moléculas quimioterapêuticas novas.

Jansen e sua equipe esperam que melhor caracterizando o genoma e a história evolucionária se usar avançou métodos computacionais, e fazendo a base de dados metabólica do caminho disponível como um recurso da comunidade, podem apressar a revelação de medicinas novas no futuro.

“Há um número quase infinito de compostos possíveis da droga,” Vaughn disse. “Mas conhecendo os princípios que boa droga pôde olhar como - como pôde ligar a um determinado bolso ou o que pôde precisar de se assemelhar - de estreito das ajudas o espaço imensa, acelerando descobertas, ao reduzir custos.”