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Los superordenadores de TACC ayudan al descubrimiento de las nuevas, mejores drogas de la quimioterapia

La cirugía y la radiación quitan, matan, o dañan a las células cancerosas en cierta área. Pero quimioterapia -- cuál utiliza remedio o las drogas para tratar el cáncer -- puede trabajar en la carrocería entera, matar a las células cancerosas que se han extendido lejos del tumor original.

Encontrando las nuevas drogas que pueden matar más efectivo a las células cancerosas o rompen el incremento de tumores es una manera de perfeccionar las tasas de supervivencia para afligir a pacientes.

Cada vez más, los investigadores que observan para destapar y para probar las nuevas drogas utilizan los superordenadores potentes como ésos desarrollados y desplegados por el centro de cómputo avance Tejas (TACC).

“Avance calcular es una piedra angular del diseño de la droga y la prueba teórica de drogas,” dijo a Matt Vaughn, el director de TACC de calcular de las ciencias de la vida. “El número escarpado de combinaciones potenciales que puedan ser revisadas paralelamente antes de que usted entre nunca en el laboratorio hace recursos como ésos en TACC inestimables para la investigación de cáncer.”

Tres proyectos movidos por motor por el superordenador de TACC, que utilizan la investigación virtual, el modelado molecular y análisis evolutivos, respectivamente, para explorar composiciones quimioterapéuticas, ejemplifican el tipo de calcular avance de la investigación de cáncer habilitan.

INVESTIGACIÓN VIRTUAL

Shuxing Zhang, investigador en el departamento de la terapéutica experimental en el Doctor en Medicina centro, guías un laboratorio dedicado al diseño racional de ayuda de computadora de la droga y descubrimiento de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson de la novela apuntó agentes terapéuticos.

El grupo desarrolla los nuevos métodos de cómputo, usando la inteligencia artificial y las estrategias virtuales calcular-basadas de alto rendimiento de la investigación, que ayudan al campo entero del descubrimiento y del revelado del medicamento para el cáncer.

Determinar una nueva droga por la intuición o el ensayo y error es costoso y que toma tiempo. La investigación virtual, por otra parte, utiliza simulaciones por ordenador para explorar cómo un gran número de pequeña molécula compone la “plataforma de inspección”, o lazo, a un objetivo para determinar si pueden ser candidatos a las drogas futuras.

“In silico la investigación virtual es una herramienta inestimable en los primeros tiempos del descubrimiento de la droga,” dijo a Joe Allen, socio de investigación en TACC. “Pinta una imagen clara no sólo de qué tipos de moléculas pueden atar a un receptor, pero también qué tipos de moléculas no atarían, salvando mucho tiempo en el laboratorio.”

Un objetivo biológico específico que el grupo de Zhang investiga se llama TNIK (cinasa de TRAF2- y el NCK-obrar recíprocamente). TNIK es una enzima que desempeña un papel dominante en la transmisión de señales de la célula relacionada con el cáncer de colon. Imponiendo silencio a TNIK, se cree, puede suprimir la proliferación de células cancerosas colorrectales.

Escribiendo en partes científicos en septiembre de 2016, Zhang y sus colaboradores denunciaron los resultados de un estudio que investigó composiciones sabidas con las propiedades deseables que pudieron actuar como inhibidores de TNIK.

Usando el superordenador de Lonestar en TACC, revisaron drogas Administración-aprobadas de 1.448 comida y de la molécula de la droga las pequeñas para determinar cuáles tenían las características moleculares necesarias para atar y para inhibir TNIK.

Descubrieron aquél -- mebendazole, una droga aprobada que lucha parásitos -- podía atar efectivo al objetivo. Después de probarlo experimental, encontraron más lejos que la droga podría también inhibir selectivamente la actividad enzimática de TNIK.

Como droga aprobada por la FDA que se pueda utilizar en dosificaciones más altas sin efectos secundarios severos, el mebendazole puede es un candidato fuerte a la exploración adicional y puede incluso exhibir un “efecto antitumores sinérgico” cuando está utilizado con otras drogas anticáncer.

“Tales ventajas rinden la posibilidad rápidamente de traducir el descubrimiento a una fijación clínica para el tratamiento contra el cáncer en un futuro próximo,” Zhang y sus colaboradores escribieron.

En la investigación separada publicada en célula en 2013, el grupo de Zhang utilizó Lonestar para revisar virtualmente un número incluso mayor de inhibidores nuevos de Skp2, un oncogene crítico que controla el ciclo celular y se observa con frecuencia como overexpressed en cáncer humano.

El “muelle molecular es un proceso de cómputo-costoso y la investigación de 3 millones droga-como composiciones necesita más de 2.000 días en una única CPU [unidad del tratamiento por ordenador],” Zhang dijo. “Funcionando con el proceso en un atado del ordenador de alto rendimiento, podíamos revisar millones de composiciones dentro de días en vez de años.”

Sus aproximaciones de cómputo determinaron un inhibidor específico Skp2 que puede empeorar selectivamente la actividad Skp2 y funciones, de tal modo exhibiendo actividad antitumores potente.

“Nuestro trabajo en TACC ha dado lugar a candidatos potenciales múltiples de la droga actualmente en los diversos escenarios de preclínico y los estudios clínicos,” dijo a Zhang. “Esperamos continuar el usar de los recursos para determinar una terapéutica más efectiva y menos más tóxica.”

MODELADO MOLECULAR

Descrito como “el guarda del genoma”, la proteína 53 (p53) del tumor desempeña un papel crucial en los organismos multicelulares, conservando la estabilidad de la DNA previniendo mutaciones y de tal modo actuando como supresor del tumor.

Sin embargo, en el aproximadamente 50 por ciento de todos los cánceres humanos, p53 es transformado y hecho inactivo. Por lo tanto, la reactivación del mutante p53 usando las pequeñas moléculas ha sido a largo-buscar-después de la estrategia terapéutica anticáncer.

Rommie Amaro, profesor de la química y de la bioquímica en la Universidad de California, San Diego ha estado estudiando esta molécula importante por los años que intentaban entender cómo trabaja.

En septiembre de 2016, escribiendo en el Oncogene del gorrón, ella denunció resultados de la simulación más grande del atómico-nivel de la proteína de la supresión del tumor hasta la fecha -- comprender más de 1,5 millones de átomos.

Las simulaciones ayudadas para determinar las nuevas “cavidades” -- puntos de enlace en la superficie de la proteína -- donde puede ser posible insertar una pequeña molécula que podría reactivar p53. Revelaron un nivel de complejidad que es muy difícil, si no imposible, para probar experimental.

“Podríamos ver cómo cuando el p53 integral estuvo limitado a una serie de la DNA que era una serie del reconocimiento, el tetrámero embrida hacia abajo y aprieta sobre la DNA - que era inesperada,” Amaro dijo.

En cambio, con la DNA negativa del mando, p53 tirante más abierto. “Relaja y afloja real su mordaza en la DNA,” ella dijo. “Sugirió un mecanismo por el cual esta molécula podría cambiar real su dinámica dependiendo de la serie exacta de la DNA.”

Según Amaro, el calcular ofrece una mejor comprensión de los mecanismos y de las maneras del cáncer de desarrollar avenidas terapéuticas nuevas posibles.

“Cuando la mayoría de la gente piensa en la investigación de cáncer que ella no piensa probablemente en las computadores, pero los modelos biofísicos están consiguiendo al punto donde tienen un gran impacto en la ciencia,” ella dijo.

COMPARACIONES EVOLUTIVAS

Las substancias químicas creadas por las instalaciones son la base para la mayoría del remedio usado hoy. Una tal instalación, el bígaro (roseus del Catharanthus), se utiliza en los protocolos de la quimioterapia para la leucemia y el linfoma de Hodgkin.

Una aproximación totalmente diversa para drogar descubrimiento implica el estudiar de la evolución de las instalaciones que se conocen para ser agentes quimioterapéuticos efectivos y sus parientes genéticos, desde las instalaciones que comparten las colecciones relacionadas de la historia a menudo una parte evolutiva de composiciones químicas.

Investigadores de la Universidad de Texas -- trabajando con los investigadores de rey Abdulaziz University en la Arabia Saudita, la universidad de Ottawa y de Université de Montréal -- han estado estudiando el stricta de Rhazya, un arbusto imperecedero ambientalmente esfuerzo, venenoso encontrado en la Arabia Saudita que es una pieza de la familia que incluye el bígaro.

Para entender el genoma y la historia evolutiva del stricta de Rhayza, los investigadores realizaron los montajes y los análisis del genoma en los sistemas de Lonestar, de la precipitación y de Wrangler de TACC. Acordando a Roberto Jansen, profesor de la biología integrante en UT e investigador del guía en el proyecto, los recursos de cómputo en TACC eran esenciales para construir y estudiar el genoma de la instalación.

Los resultados fueron publicados en partes científicos en septiembre de 2016.

“Estos análisis permitieron la identificación de los genes implicados en el camino del alcaloide del indol del monoterpeno, y las extensiones de las familias del gen fueron descubiertas en algunos casos,” él dijo.

El camino del alcaloide del indol del monoterpeno produce las composiciones que han conocido propiedades terapéuticas contra cáncer.

Del genoma anotado de Rhazya, los investigadores desarrollaron una base de datos metabólica del camino, RhaCyc, que puede servir como recurso de la comunidad y ayudar a determinar las nuevas moléculas quimioterapéuticas.

Jansen y sus personas esperan que mejor caracterizando el genoma y la historia evolutiva usando métodos de cómputo avanzados, y haciendo la base de datos metabólica del camino disponible como recurso de la comunidad, puedan apresurar el revelado del nuevo remedio en el futuro.

“Hay un número casi infinito de composiciones posibles de la droga,” Vaughn dijo. “Pero conociendo los principios una qué buena droga pudo observar como - cómo puede ser que ate a cierta cavidad o qué puede ser que necesite para asemejarse - del estrecho de las ayudas la extensión inmenso, acelerando descubrimientos, mientras que reduce costos.”