Les Scientifiques dressent la carte les altérations génétiques qui aident à piloter la tumeur cérébrale agressive

L'Université des chercheurs Complets de Centre de Lutte contre le Cancer de la Caroline du Nord Lineberger et les collaborateurs ont tracé les altérations génétiques qui aident à piloter une tumeur agressive pendant qu'elle se développe dans le cerveau - aidant à jeter les fondements pour la demande de règlement visée de la maladie.

Dans une paire d'études précliniques publiées dans la Neuro-Oncologie de tourillon, des chercheurs d'UNC Lineberger et l'état Génomique De Translation Phoenix-Basé d'Institut de Recherches sur l'évolution génétique du glioblastome comme elle progresse dans la gravité et une stratégie potentielle pour traiter ce type souvent à croissance rapide de cancer du cerveau. Tandis Que la stratégie de demande de règlement affichait la promesse du médicament de précision dans les modèles précliniques, leurs découvertes ont également mis en valeur deux limitations de cet élan - la capacité des médicaments d'atteindre leur objectif dans le cerveau et la force de leur effet une fois qu'elles l'atteignent.

« Connaître les mutations qui pilotent une tumeur au fil du temps pourrait nous aider à prévoir le cours génétique de la maladie, de sorte que nous puissions intervenir d'une mode plus particulière, » a dit C. l'auteur supérieur Ryan Miller, DM, PhD, un membre du Centre de Lutte contre le Cancer Complet d'UNC Lineberger et professeur agrégé de l'étude à l'École de Médecine d'UNC.

La première étude a prouvé que les mutations affectent comment le cancer commence en cellules glial - ; cellules du cerveau qui fournissent le support et l'isolation pour des neurones - ; et comment ces mutations affectent le cancer de voie évolue des gliomes de qualité inférieure à de véritables glioblastomes à haute teneur, le plus commun et mortel des cancers du cerveau primaires.

L'autre étude, entreprise dans les modèles précliniques, a testé une combinaison des médicaments visés comme traitement efficace potentiel contre le glioblastome en empêchant les voies cellulaires de PI3K et de MAPK.

« Les résultats des deux études nous aident à continuer à peindre une illustration plus définie de la façon dont le glioblastome commence, évolue et des destructions, et comment nous pourrions trouver une voie de la ralentir vers le bas et de l'arrêter éventuellement, » a dit le Professeur et Le Directeur Adjoint M. Michael Berens, un de TGen des co-auteurs de l'étude. Berens est également directeur de la Division de Cancer et de Biologie Cellulaire et chef du Laboratoire de Recherches de Gliome chez TGen.

La Clé aux deux études étaient les modèles génétiquement conçus de la maladie.

Pour les premiers chercheurs d'étude a développé des modèles pour examiner l'influence des mutations qui introduisent le développement du cancer sur l'initiation et l'étape progressive des gliomes, et de la façon dont les profils génomiques de tumeur évoluent pendant que le cancer progresse.

Les résultats suggèrent le lancement simultané de certaines voies moléculaires de signalisation - ; en particulier, les voies cellulaires de MAPK et de PI3K -- initiation déclenchée de tumeur et gliomes de qualité inférieure de plus en plus denses produits qui ont rapidement progressé au glioblastome (GBM).

« Les mutations qui ont surgi ont été en grande partie limitées à ce que nous appelons « les trois voies de noyau » du glioblastome, et ceux sont les voies qui régissent le contrôle du cycle cellulaire, la signalisation cellulaire, et la réaction aux dégâts d'ADN, » Miller ont dit. « Nous avons trouvé des mutations en tout de ces voies, mais la configuration de leur développement a dépendu des mutations initiales qui ont piloté la tumeur. »

Dans la deuxième étude, les chercheurs ont testé les demandes de règlement qui visent particulièrement les voies de PI3K et de MAPK, deux des « voies de noyau » généralement mutées dans ce type de cancer. Tandis Que les demandes de règlement surmontaient la résistance dans des études précliniques faites dans les modèles en dehors de du cerveau, elles n'ont pas atteint le haut assez de concentrations pour être pertinentes quand les tumeurs étaient dans le cerveau.

« Ces résultats expliquent l'importance d'évaluer l'efficacité de médicament dans le contexte de l'environnement indigène de tumeur, et mettent en valeur le potentiel pour que les thérapies combiné visent des voies de glioblastome de noyau si le penetrance des inhibiteurs de kinase au système nerveux central peut être amélioré, » ont dit le premier l'auteur Robbie de l'étude McNeill, une aide à la recherche licenciée en Service de Pathologie d'École de Médecine d'UNC et Médicament de Laboratoire.

Un des défis principaux en traitant le cancer du cerveau avec des médicaments surmonte la barrière hémato-encéphalique, une membrane qui sépare le sang de diffusion du liquide extracellulaire dans le système nerveux central. Ce barrage fonctionne pour protéger le cerveau contre des toxines en permettant seulement à des petites molécules de réussir. Cependant, ce système de sécurité est si pertinent à protéger le cerveau qu'il empêche beaucoup de médicaments de sauvetage d'atteindre le cancer.

La « Demande De Règlement n'est pas sans modification maintenant basée sur les anomalies moléculaires qui pilotent la formation de tumeur cérébrale, » Miller a dit. « Une des raisons est que la tumeur évolue genomically pendant qu'elle continue à se développer. Nous avons également constaté que quand ces médicaments sont utilisés dans les combinaisons, ils n'atteignent pas le haut assez de concentrations dans la tumeur cérébrale pour être pertinents. Nous avons le modèle génétique de la façon attaquer ces tumeurs, mais il y a des obstacles multiples qui évitent la mise en place d'un médicament personnalisé motivé par la génomique. »

Leur étude conclut que la demande de règlement de combinaison avec les inhibiteurs efficaces de cerveau-pénétrant serait exigée pour améliorer des résultats pour des patients. Plus d'études seront nécessaires avant que les découvertes pourraient être appliquées dans une configuration clinique.

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