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La re-réplication mortelle d'ADN peut être employée pour attaquer des cellules cancéreuses

La sur-réplication d'ADN est un phénomène qui peut avoir des conséquences dévastatrices pour les cellules de prolifération. Quand des parties du génome sont reproduites plus d'une fois, les cellules souffrent « de l'instabilité génomique » (altération à la structure, à la composition et/ou au nombre de chromosomes), et ce procédé provoque les cellules anormales en tant que ceux trouvées dans beaucoup de carcinomes. La coopération de deux protéines CDC6 appelé et CDT1 est essentielle pour la réplication de l'ADN normale mais quand ils ne sont pas correctement réglés, le matériel génétique reproduit supérieur. Un papier publié dans des états de cellules par le groupe de réplication de l'ADN du centre de cancérologie national espagnol (CNIO) a visé les conséquences fatales in vivo de la re-réplication pour la première fois dans les organismes mammifères.

La stabilité de génome dépend, largement, de l'exactitude du procédé de réplication de l'ADN. L'exposition à la lumière UV ou à certains produits chimiques toxiques augmentent la fréquence des erreurs dans la copie qui peut entraîner la mort ou la transformation maligne de la cellule. Les études épidémiologiques récentes indiquent, par exemple, que deux-tiers de mutations cancéreuses se produisent en raison des erreurs de réplication.

« Grand, il y a trois choses qui peuvent aller mal dans la réplication de génome, » explique Juan Méndez, chef du groupe de réplication de l'ADN au CNIO et chef de l'étude. « Il peut y avoir trop de mutations, la cellule peut reproduire prématurément, sans être préparée pour faire ainsi et, en conclusion, elle peut reproduire trop loin. »

Il y a des mécanismes de contrôle dans tous tous les points clés du procédé pour éviter ces situations. Deux de ces tiges essentielles sont les protéines CDC6 et CDT1, qui assemblent les machines reproduisantes responsables de copier les 2 mètres d'ADN contenus en chaque cellule. Une fois que le procédé est terminé, ces protéines sont empêchées biochimiquement parce que s'ils restent actifs, ils peuvent relancer le procédé de réplication. Dans les organismes unicellulaires tels que la levure, la re-réplication d'ADN peut mener à l'amplification du gène, une altération génétique courante en cellules cancéreuses.

UNE COMBINAISON MORTELLE

Méndez et son groupe ont employé les souris génétiquement modifiées pour expliquer que quand CDC6 et CDT1 s'accumulent anormalement aux hauts niveaux, la re-réplication d'ADN se produit dans quelques types de cellules, affectant la fonctionnalité de tissu. Les animaux que les overexpress une ou une autre protéine ne présentent pas à des éditions de réplication mais ceux avec les niveaux excessifs de CDC6 et de CDT1 ne survivent pas plus de deux semaines, affectées principalement par la perte de cellules d'ancêtre exigées pour la régénération du tissu gastro-intestinal.

« Les études cellulaires précédentes dirigées dans le sens que la déréglementation CDT1 était suffisante pour induire la sur-réplication, » explique Méndez. Cependant, « dans in vivo les études, nous avons constaté que la plupart des tissus ont besoin de la combinaison des deux protéines. » Que les implications de ceci trouvent-elles ? Les « cellules cancéreuses ont fréquemment très un niveau de la base de haut de CDC6 », dit Méndez-, qui est lié à leur haut débit de prolifération. » Par conséquent, en ces cellules, il serait relativement facile d'induire la re-réplication en augmentant simplement les niveaux CDT1, qui n'affecteraient pas les cellules normales.

C'est-à-dire, avec précision, quel Méndez et son groupe travaillent sur maintenant. Utilisant des médicaments pour augmenter les niveaux de cette protéine, ils essayent de déterminer si, à la lumière des résultats obtenus jusqu'ici, la re-réplication mortelle d'ADN peut être induite sélecteur en cellules cancéreuses afin de les éliminer du fuselage.