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La ri-replica letale del DNA può essere usata per attaccare le cellule tumorali

La sovra-replica del DNA è un fenomeno che può avere conseguenze devastanti per le celle di proliferazione. Quando le parti del genoma sono duplicate più di una volta, le celle soffrono “da instabilità genomica„ (alterazioni alla struttura, alla composizione e/o al numero dei cromosomi) e questo trattamento provoca le celle aberranti come quelle individuate in molti carcinoma. La cooperazione di due proteine ha chiamato CDC6 e CDT1 è essenziale per il replicazione del dna normale ma quando non sono regolamentati correttamente, il materiale genetico ripiega superiore. Un documento pubblicato nei rapporti delle cellule dal gruppo del replicazione del dna del centro nazionale spagnolo di ricerca sul cancro (CNIO) ha precisato per la prima volta le conseguenze interne in vivo della ri-replica negli organismi mammiferi.

La stabilità del genoma dipende, in larga misura, dall'accuratezza del trattamento del replicazione del dna. L'esposizione a luce UV o a determinati prodotti chimici tossici aumenta la frequenza degli errori nella copia che può causare la morte o la trasformazione maligna della cella. Gli studi epidemiologici recenti indicano, per esempio, che due terzi delle mutazioni cancerogene accadono dovuto gli errori della replica.

“Largamente, ci sono tre cose che possono andare male nella replica del genoma,„ spiegano Juan Méndez, testa del gruppo del replicazione del dna al CNIO e guida dello studio. “Ci possono essere troppe mutazioni, la cella possono ripiegare prematuramente, senza essere preparata agire in tal modo e, per concludere, può ripiegare troppo lontano.„

Ci sono meccanismi di controllo in tutto tutti i punti chiave del trattamento per impedire queste situazioni. Due di questi collegamenti cruciali sono le proteine CDC6 e CDT1, che montano il macchinario di replica responsabile della copiatura dei 2 metri di DNA contenuti in ogni cella. Il trattamento è una volta più, queste proteine è inibito biochimicamente perché se restano attivi, possono ricominciare il trattamento della replica. Negli organismi unicellulari quale lievito, la ri-replica del DNA può piombo all'amplificazione del gene, un'alterazione genetica comune in cellule tumorali.

UNA COMBINAZIONE LETALE

Méndez ed il suo gruppo hanno utilizzato i mouse geneticamente modificati per dimostrare che quando CDC6 e CDT1 si accumulano anormalmente agli alti livelli, la ri-replica del DNA si presenta in alcuni tipi delle cellule, pregiudicanti la funzionalità del tessuto. Gli animali che i overexpress altra una o proteina non presentano ad emissioni della replica ma quelli con gli eccessivi livelli di CDC6 e di CDT1 non sopravvivono a più di due settimane, influenzate pricipalmente dalla perdita di celle del progenitore richieste per la rigenerazione del tessuto gastrointestinale.

“Gli studi cellulari precedenti indicati nella direzione che la liberalizzazione CDT1 era sufficiente per indurre la sovra-replica,„ spiega Méndez. Tuttavia, “in vivo negli studi, abbiamo trovato che la maggior parte dei tessuti hanno bisogno della combinazione di entrambe le proteine.„ Che cosa le implicazioni di questa stanno trovando? “Le cellule tumorali hanno frequentemente un livello elevato basale molto di CDC6„, dice Méndez-, che è collegato con il loro tasso alto di proliferazione.„ Di conseguenza, in queste celle, sarebbe relativamente facile da indurre la ri-replica semplicemente aumentando i livelli CDT1, che non avrebbero pregiudicato le celle normali.

Cioè precisamente, che Méndez ed il suo gruppo stanno lavorando ad ora. Facendo uso delle droghe per aumentare i livelli di questa proteina, stanno provando a determinare se, alla luce dei risultati ottenuti finora, la ri-replica letale del DNA può essere indotta selettivamente in cellule tumorali per eliminarle dall'organismo.