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A re-réplica letal do ADN pode ser usada para atacar células cancerosas

A sobre-réplica do ADN é um fenômeno que possa ter conseqüências devastadores para proliferar pilhas. Quando as partes do genoma são duplicadas mais de uma vez, as pilhas sofrem “da instabilidade genomic” (alterações à estrutura, à composição e/ou ao número de cromossomas), e este processo causa pilhas aberrantes como aquelas detectadas em muitas carcinomas. A cooperação de duas proteínas chamou CDC6 e CDT1 é essencial para a réplica normal do ADN mas quando não é regulado correctamente, o material genético replicates superior. Um papel publicado em relatórios da pilha pelo grupo da réplica do ADN do centro de investigação do cancro nacional espanhol (CNIO) exps as conseqüências fatais in vivo da re-réplica pela primeira vez em organismos mamíferos.

A estabilidade do genoma depende, na maior parte das vezes, da precisão do processo da réplica do ADN. A exposição à luz UV ou a determinados produtos químicos tóxicos aumenta a freqüência dos erros na cópia que pode causar a morte ou a transformação maligno da pilha. Os estudos epidemiológicos recentes indicam, por exemplo, que dois terços de mutações cancerígenos ocorrem devido aos erros da réplica.

“Amplamente, há três coisas que podem ir mal na réplica do genoma,” explica Juan Méndez, cabeça do grupo da réplica do ADN no CNIO e líder do estudo. “Pode haver mutações demais, a pilha pode replicate prematuramente, sem ser preparada para fazer assim e, finalmente, pode replicate demasiado distante.”

Há uns mecanismos de controle durante todo todos os pontos-chave do processo para impedir estas situações. Duas destas relações cruciais são as proteínas CDC6 e CDT1, que montam a maquinaria replicating responsável para copiar os 2 medidores do ADN contidos em cada pilha. Uma vez que o processo se acaba, estas proteínas estão inibidas bioquìmica porque se ficam activos, podem reiniciar o processo da réplica. Em organismos unicellular tais como o fermento, a re-réplica do ADN pode conduzir à amplificação do gene, uma alteração genética comum nas células cancerosas.

UMA COMBINAÇÃO LETAL

Méndez e seu grupo usaram ratos genetically alterados para demonstrar que quando CDC6 e CDT1 acumulam anormalmente em níveis elevados, a re-réplica do ADN ocorre em alguns tipos da pilha, afetando a funcionalidade do tecido. Os animais que os overexpress outra uma ou proteína não apresentam a edições da réplica mas aqueles com níveis excessivos de CDC6 e de CDT1 não sobrevivem a mais de duas semanas, afetadas principalmente pela perda de pilhas do ancestral exigidas para a regeneração do tecido gastrintestinal.

“Os estudos celulares precedentes aguçado no sentido que a desregulação CDT1 era suficiente para induzir a sobre-réplica,” explicam Méndez. Contudo, “in vivo nos estudos, nós encontramos que a maioria de tecidos precisam a combinação de ambas as proteínas.” Que as implicações desta estão encontrando? As “células cancerosas têm freqüentemente um nível básico muito alto de CDC6”, dizem Méndez-, que é relacionado a sua taxa alta de proliferação.” Conseqüentemente, nestas pilhas, seria relativamente fácil induzir a re-réplica simplesmente aumentando os níveis CDT1, que não afectariam pilhas normais.

Isto é, precisamente, que Méndez e seu grupo estão trabalhando em agora. Usar-se droga-se para aumentar os níveis desta proteína, eles está tentando determinar se, à vista dos resultados obtidos até agora, a re-réplica letal do ADN pode ser induzida selectivamente nas células cancerosas a fim as eliminar do corpo.