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Analyser des caractéristiques unicellulaires d'ARN dans des tumeurs pré-malignes

Thought LeadersDr Martin HembergGroup LeaderWellcome Trust Sanger Institute

Une entrevue avec M. Martin Hemberg, institut de Sanger de confiance de Wellcome, avant avril Cashin-Garbutt conduit, MAMANS (Cantab)

Que l'ARN unicellulaire ordonnance-t-il et comment peut-il il aide définir des types de cellules ?

L'ordonnancement d'ARN est fondamentalement l'isolement de l'ARN des cellules et de l'utilisation de la transcriptase inverse de transformer l'ARN en ADN. Vous pouvez alors employer votre ADN normal ordonnançant des technologies pour mesurer l'ADNc que vous avez obtenu à partir de la réaction de transcription inverse. L'analyse te permet de mesurer la quantité d'ARN d'une façon mondial- et de la taille du génome.

Cette technologie est devenue il y a des environ dix ans populaires, mais indique autour deux ou il y a trois ans, le coût des technologies, ainsi que les technologies elles-mêmes, ont été améliorés si bien qu'il est devenu faisable pour que beaucoup de laboratoires fassent ce type d'analyse à une définition de différentes cellules. C'est très différent de ce qui a été fait précédemment, où des millions de cellules ont été requis d'obtenir assez d'ARN.

Avant que vous ayez eu la cellule, le problème était celui ayant le tissu entier, ou un échantillon entier, qui était presque certainement hétérogène, est l'équivalent de prélever votre échantillon et de le mettre par un mélangeur. Vous prenez alors une grande, lisse sauce sortant de lui et vous ne savez pas réellement ce qu'étaient les composantes originelles.

Avec la cellule, vous pouvez recenser chaque cellule individuelle qui est entrée dans votre échantillon. En caractérisant différentes cellules, il est possible de les comparer et trouver les cellules qui semblent assimilées et elles sont celles que vous définirez en tant que types spécifiques de cellules.

Pourquoi a-t-il été difficile d'exploiter entièrement des caractéristiques unicellulaires de séquence d'ARN ? Quels ont été les défis principaux ?

Je pense que le défi principal est que chaque fois que vous faites une expérience, vous aurez un certain bruit technique qui introduit un certain degré de variabilité. Cependant, nous savons également qu'il y a beaucoup de variabilité qui est biologique. Aucune deux cellules ne sont identiques.

Une partie de cette variabilité est inhérente et biologique et, quand analyser les caractéristiques, le problème est que nous n'avons pas un bon modèle du bruit technique. Par conséquent, deconvoluting la variabilité et la représentation à l'extérieur qui la partie est biologique et par conséquent signicatif et intéressant, et qui les pièces sont techniques, et potentiellement des corps étrangers, a été très dur.

Pouvez-vous s'il vous plaît donner l'outil d'analyse neuf qui a été développé ?

D'un point de vue mathématique, le recensement d'un type de cellules d'un échantillon de transcriptomes unicellulaires est un problème de groupement non guidé. Ces problèmes sont considérés difficiles, particulièrement si vous n'avez aucun exemple de formation dont vous pouvez employer pour apprendre.

Ce que nous avons fait est des méthodes relativement normales utilisées d'apprentissage automatique pour effectuer cette tâche, mais nous avons pu faire l'étalonnage attentif et le contrôle pour pouvoir recenser une méthode robuste qui semble exécuter très bien en travers de le grand nombre de différents échantillons et de plates-formes expérimentales que nous l'avons essayée.

Comment cet outil surmonte-t-il des problèmes précédents ?

Une partie de elle est impliquée dans le nom, SC3, qui représente le groupement unicellulaire d'accord. Afin de réaliser une robustesse et une exactitude plus élevées, nous employons un grand nombre de méthodes au lieu d'une méthode unique et alors nous les combinons et trouvons à l'extérieur sur ce que les méthodes semblent convenir.

Nous avons un grand nombre de méthodes et chaque méthode obtient un vote, comme on dit, plus de si la cellule A et la cellule B appartiennent au même boîtier, par exemple. Alors nous regardons l'accord en travers de toutes ces différentes méthodes, qui est plus robuste et plus précis que si vous deviez compter sur une méthode unique.

Combien précis votre étude a-t-elle montré que SC3 était-il ?

Il est difficile de donner un numéro précis parce que l'exactitude dépend de quels ensembles de données vous employez pour l'évaluer.  Pour quelques ensembles de données de benchmark, obtenons nous ce que nous croyons est l'exactitude 100%. Je pense que la réponse importante est que nous semblons exécuter au moins aussi bien, ou meilleur que, toutes les autres méthodes que nous nous sommes évalués contre.

Combien convivial est l'outil ?

Nous pensons qu'une des plus grandes forces de la méthode est qu'elle est plus conviviale que toute autre chose à l'extérieur là. Elle a l'intégration très gentille avec d'autres envois pour l'analyse unicellulaire.

Avant que vous utilisiez l'outil SC3, vous devez faire un certain prétraitement de vos caractéristiques pour s'assurer que vous avez retiré des cellules de mauvaise qualité. Nous avons l'intégration parfaite avec l'envoi de scater qui est l'un des outils plus populaires dans ce but, de sorte que soit très utile.

Nous avons également une interface utilisateur graphique très gentille, qui le rend très facile d'obtenir une synthèse, pas simplement des résultats de groupement, où vous pouvez obtenir un visuel de la façon dont bon la solution semble être, mais elle vous aide promeuvent l'analyse en aval de ces boîtiers.

C'est une chose pour recenser mathématiquement ce qui semble être les meilleurs boîtiers, mais il est habituellement beaucoup plus difficile de figurer à l'extérieur ce qu'est la signification biologique de ces boîtiers. Notre méthode aide avec celle en recensant les gènes, désignés sous le nom des gènes de borne, qui sont les gènes les plus importants pour chaque boîtier.

Quel choc pensez-vous SC3 avez-vous ?

Nous espérons qu'il facilitera grand l'analyse des caractéristiques unicellulaires de séquence d'ARN. Nous l'avons conçu avec des experimentalists à l'esprit, de sorte que les gens qui n'ont pas des compétences en bio-informatique, devrions pouvoir télécharger et utiliser cet outil pour analyser leurs caractéristiques seuls.

Cette tâche spécifique du groupement non guidé de vos caractéristiques unicellulaires de séquence d'ARN est une qui sont très courantes ; elle germe dans les la plupart étudie qui concernent les caractéristiques unicellulaires de séquence d'ARN et est un fonctionnement que vous voulez faire. Nous pensons que ceci abaissera de manière significative le seuil en permettant l'accès facile de gens à un outil précis et convivial.

Que pensez-vous les futures prises pour analyser des caractéristiques unicellulaires d'ARN ?

Je pense qu'il y a très un grand besoin pour des méthodes de calcul complémentaires et, en ce point, l'inducteur a atteint l'étape où il est relativement facile et bon marché d'effectuer le travail expérimental. La plupart des laboratoires peuvent effectuer les expériences elles-mêmes, mais afin qu'ils puissent à pouvoir profiter plein et maximiser le potentiel des ensembles de données, ils doivent pouvoir l'analyser correctement. Actuel, tous les outils qui sont nécessaires pour ceci n'existent pas.

Je pense que c'est juste la voie l'inducteur des travaux de transcriptomics et de génomique : d'abord, les technologies doivent être déterminées et alors cela prend quelques années pour que la communauté de calcul puisse rattraper et produire l'ensemble d'outils exigés pour que la technologie puisse atteindre son plein potentiel.

Jusqu'ici, la majeure partie de l'utilisation des caractéristiques unicellulaires de séquence d'ARN a été de supporter la biologie fondamentale, mais je pense qu'il y a beaucoup d'espoir qu'il sera également possible d'employer ceci dans la clinique et qu'il y aura des applications plus de translation.

Je pense qu'un de les plus intéressants est pour le cancer. Nous avons une application où il devrait être possible de caractériser des tumeurs, pas simplement basée sur leurs profils mutationnels, mais également basée sur leurs profils de transcriptome, qui nous permettront si tout va bien de les caractériser mieux et de tenir compte pour que de meilleurs médicaments soient développés.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Au sujet de M. Martin Hemberg

Martin Hemberg est un chef de groupe à l'institut de Sanger de confiance de Wellcome, et ses intérêts de recherches sont concentrés sur les modèles quantitatifs de l'expression du gène et du règlement de gène. Il est particulièrement intéressé par les modèles stochastiques et l'analyse des caractéristiques unicellulaires. Son groupe a développé plusieurs progiciels, et a collaboré avec des experimentalists pour aider à analyser des caractéristiques unicellulaires. Une autre ligne de recherche concerne analyser le rôle des transcriptions et des séquences de non-codage.

En plus de fonctionner à l'institut de Sanger de confiance de Wellcome, Martin est également un membre de la faculté d'associé à l'institut de Wellcome Trust/CRUK Gurdon. Martin s'est exercée en tant qu'étudiant préparant une licence dans la physique de bureau d'études à l'université de technologie de Chalmers à Gothenburg, Suède avant des études de mise en oeuvre de diplômé dans des mathématiques appliquées sous la direction de Mauricio Barahona à l'université impériale Londres. Par la suite il a reçu la formation post-doctorale en bio-informatique dans le laboratoire de Kreiman à l'hôpital pour enfants de Boston.

Crédit d'image : Institut de Sanger : Genome Research Ltd.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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