O tratamento experimental modera HLH, sintomas do MS em modelos do rato, mostras do estudo

As doenças imunes como a esclerose múltipla e o lymphohistiocytosis hemophagocytic desencadeiam ondas destrutivas da inflamação no corpo, causando a morte ou uma vida da doença e do prejuízo físico. Com tratamentos seguros e eficazes no escassez, os cientistas relatam na descoberta adiantada da edição de PNAS (continuação da Academia das Ciências nacional) de um tratamento experimental que vise um salto de Achilles de pilhas imunes ativadas - matando as fora e parando dano auto-imune.

Os pesquisadores no relatório do centro médico de hospital de crianças de Cincinnati em um estudo publicaram a semana do 22 de maio que uma modalidade que do tratamento chamam PPCA se aproveita de dano do ADN ràpida em expandir as pilhas de T, que mostram eram terapêutica benéficas em modelos do rato do lymphohistiocytosis hemophagocytic (HLH) e da esclerose múltipla (MS). E geralmente parece ser assim sem prejudicar outros componentes de sistema imunitário necessários para proteger o corpo da infecção.

“Nós encontramos que quando as pilhas de T activam e atravessam a divisão de pilha extraordinària rápida durante respostas imunes iniciais, conduz a um nível incomum de esforço genomic nas pilhas,” explicamos Michael B. Jordan, DM, autor principal e médico/cientista nas divisões da transplantação da medula e deficiência imune e Immunobiology.

“Porque as pilhas de T estão sempre em uma raça com vírus e as bactérias diferentes, aprenderam como adaptar-se ràpida e dividir-se para responder, mas este esforço em seu ADN significa que igualmente estão vivendo exactamente a borda da morte,” Jordânia diz. “Em nossas experiências nós interrompemos selectivamente o reparo de dano do ADN ràpida em expandir pilhas de T, e nós jogamo-las fora do balanço e em uma falha da morte.”

Aproveitando um anjo-da-guarda

PPCA é um acrônimo recentemente minted para “a potenciação p53 com ab-rogação do ponto de verificação.” A aproximação terapêutica foi desenvolvida por Jordânia e por seus colegas, incluindo Jonathan Katz, PhD, e David Hildeman, PhD, (divisão do Immunobiology). Foi concebida durante experiências no rato e doou as pilhas imunes humanas chamadas os linfócitos, que incluem os assassinos agressivelmente eficazes do germe, pilhas de T e pilhas de B.

Os pesquisadores supor aquele junto com o altamente adaptável e as capacidades proliferative de pilhas de T vieram uma abundância de esforço genomic. Observaram enquanto as pilhas de T usaram caminhos da resposta de dano do ADN para sobreviver quando se adaptar e alinhar acima para atacar o vírus lymphocytic do choriomeningitis (LCMV) como ele tentaram contaminar pilhas e modelos do animal.

Um gene e sua proteína chamaram (igualmente chamado o “guardião do genoma”) o reparo iniciado de dano do ADN das ajudas p53 - pesquisadores da razão principal decididos visá-lo em pilhas de T. Igualmente leveraged um conceito desenvolvido para o tratamento da inibição ou da ab-rogação chamada cancro do ponto de verificação do ciclo de pilha - em que pilhas são forçadas para perder o controle normal sobre o ciclo de divisão mitotic da pilha.

Escolha de objectivos precisa

Em exemplos selectivos da expansão de célula T rápida em modelos do rato de HLH e da encefalomielite auto-imune experimental (MS experimental do rato), os pesquisadores usaram uma molécula pequena chamada Nutlin para alterar as actividades de p53. Igualmente inibiram as proteínas do ponto de verificação do ciclo de pilha conhecidas como CHK1/2 ou WEE1. Isto impediu que as pilhas de T pausem e reparem seu dano do ADN, que as alertou para morrer fora.

Nos modelos de HLH - principalmente uma doença do rato da infância onde o sistema imunitário superaquece, ataca tecidos saudáveis, órgãos dos danos e a morte adiantada das causas - doença reduzida PPCA nos animais e permitida os para sobreviver ao prazo.

Os pesquisadores igualmente testaram o tratamento de PPCA nos ratos com a encefalomielite auto-imune experimental (EAE) usada para modelar a esclerose múltipla. No MS, a inflamação auto-imune-conduzida danifica uma bainha de isolamento protectora nos nervos chamados myelin. Isto causa os rompimentos no sistema nervoso central que interrompem sinais entre o cérebro e as extremidades, que podem conduzir à paralisia e aos outros sintomas.

Em modelos do rato de EAE do tratamento do MS, do PPCA matado fora agressivelmente de expandir pilhas de T, de processos auto-imunes moderados e a paralisia invertida ou impedida nos animais, é o autor do relatório em seu estudo.

Etapas futuras

Jordânia e seus colegas da pesquisa - incluindo primeiro autor Jonathan P. McNally (um aluno de doutoramento recentemente graduado na imunologia gradua o programa) - advertem que seus resultados experimentais estão adiantados. Os anos de pesquisa adicional são necessários antes de saber se os resultados actuais se aplicarão eventualmente ao tratamento clínico nos seres humanos.

Os autores planeiam agora testar PPCA em modelos do laboratório de outras desordens auto-imunes para ver como extensamente aplicável pôde ser. Jordânia é alistado como um inventor de PPCA em um arquivamento da patente dos E.U. através do centro para a comercialização da tecnologia em crianças de Cincinnati.