El tratamiento experimental templa HLH, síntomas del ms en los modelos del ratón, demostraciones del estudio

Las enfermedades inmunes como esclerosis múltiple y lymphohistiocytosis hemophagocytic sueltan ondas destructivas de la inflamación en la carrocería, causando muerte o un curso de la vida de la enfermedad y de la debilitación física. Con tratamientos seguros y de manera efectiva en la escasez, los científicos denuncian en descubrimiento temprano de la edición de PNAS (procedimiento de la Academia de Ciencias nacional) de un tratamiento experimental que apunte un talón de Aquiles de células inmunes activadas - matándoles lejos y parando daño autoinmune.

Los investigadores en el parte del centro médico del hospital de niños de Cincinnati en un estudio publicaron la semana del 22 de mayo que una modalidad del tratamiento que llaman PPCA se aprovecha de daño de la DNA en rápidamente desplegar las células de T, que muestran eran terapéutico beneficiosas en modelos del ratón del lymphohistiocytosis hemophagocytic (HLH) y de la esclerosis múltiple (MS). Y en general aparece estar tan sin dañar otros componentes del sistema inmune necesarios para proteger la carrocería contra la infección.

“Encontramos que cuando las células de T activan y pasan a través de la división celular extraordinario rápida durante inmunorespuestas iniciales, lleva a un nivel inusual de tensión genomic en las células,” explicamos a Michael B. Jordan, Doctor en Medicina, autor importante y médico/científico en las divisiones de trasplante de la médula y deficiencia inmune e Immunobiology.

“Porque las células de T están siempre en una carrera con los diversos virus y bacterias, han aprendido cómo adaptarse y dividir rápidamente para responder, pero esta tensión en su DNA significa que también están viviendo a la derecha al borde de muerte,” Jordania dice. “En nuestros experimentos interrumpimos selectivamente la reparación del daño de la DNA en rápidamente desplegar las células de T, y las lanzamos de balance y en un abismo de la muerte.”

Aprovechamiento de un angel de guarda

PPCA es siglas nuevamente acuñadas para “la potenciación p53 con la abrogación del punto de verificación.” La aproximación terapéutica fue desarrollada por Jordania y sus colegas, incluyendo Jonatán Katz, doctorado, y David Hildeman, doctorado, (división de Immunobiology). Fue concebida durante experimentos en ratón y donó las células inmunes humanas llamadas los linfocitos, que incluyen los asesinos agresivamente efectivos del germen, las células de T y las células de B.

Los investigadores presumieron eso junto con el altamente adaptable y las capacidades proliferativas de las células de T vinieron una abundancia de tensión genomic. Observaron mientras que las células de T utilizaron caminos de la reacción del daño de la DNA para sobrevivir mientras que la adaptación y la transmisión hacia arriba para atacar el virus linfocítico del choriomeningitis (LCMV) como él intentaron infectar las células y los modelos del animal.

Un gen y su proteína llamaron (también llamado el “guarda del genoma”) la reparación iniciado del daño de la DNA de las ayudas p53 - los investigadores de la razón primaria decididos para apuntarla en células de T. También leveraged un concepto desarrollado para el tratamiento de la inhibición o de la abrogación llamada cáncer del punto de verificación del ciclo celular - en qué células se fuerzan para perder mando normal sobre el ciclo de división celular mitotic.

Alcance exacto

En casos selectivos de la extensión rápida del linfocito T en modelos del ratón de HLH y de la encefalomielitis autoinmune experimental (ms experimental del ratón), los investigadores utilizaron una pequeña molécula llamada Nutlin para alterar las actividades de p53. También inhibieron las proteínas del punto de verificación del ciclo celular conocidas como CHK1/2 o WEE1. Esto evitó que las células de T detenerse brevemente y repararan su daño de la DNA, que las incitó para morir lejos.

En los modelos de HLH - principal una enfermedad del ratón de la niñez donde el sistema inmune recalienta, ataca tejidos sanos, órganos de los daños y perjuicios y muerte temprana de las causas - enfermedad reducida PPCA en los animales y permitida los para sobrevivir largo plazo.

Los investigadores también probaron el tratamiento de PPCA en ratones con la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) usada para modelar esclerosis múltiple. En el ms, la inflamación autoinmune-impulsada daña una vaina que aísla protectora en los nervios llamados myelin. Esto causa las desorganizaciones en el sistema nervioso central que rompen señales entre el cerebro y las extremidades, que pueden llevar a la parálisis y a otros síntomas.

En modelos del ratón de EAE del tratamiento del ms, de PPCA matado agresivamente de desplegar las células de T, de procesos autoinmunes templados y la parálisis invertida o prevenida en los animales, es autor de parte en su estudio.

Pasos futuros

Jordania y sus colegas de la investigación - incluyendo primer autor Jonatán P. McNally (un estudiante recientemente graduado del doctorado en la inmunología gradúa programa) - advierten que sus resultados experimentales son tempranos. Los años de investigación adicional son necesarios antes de saber si las conclusión actuales se aplicarán eventual al tratamiento clínico en seres humanos.

Los autores ahora proyectan probar PPCA en los modelos del laboratorio de otros desordenes autoinmunes para ver cómo es aplicable puede ser que esté extensamente. Se enumera Jordania como un inventor de PPCA en una limadura de la patente de los E.E.U.U. a través del centro para la comercialización de la tecnología en los niños de Cincinnati.