De wetenschappers TSRI ontdekken potentiële nieuwe therapie om dodelijk botulinum neurotoxine tegen te houden

Botulinum neurotoxine is waarschijnlijk bekendst aan Amerikanen als BOTOX, een kosmetische geneeskunde, eerder dan als oorzaak van potentieel gevaarlijke foodborne ziekten. Minder Bekend is dat botulinum Clostridium, de bacterie die neurointoxication veroorzaakt, produceert één van de meest machtige toxine ter wereld en is geclassificeerd als potentiële bioterrorismebedreiging.

Terwijl geen behandeling bestaat--en de opties van de botulismebehandeling zijn beperkt--een serendipitous ontdekking door wetenschappers bij The Scripps Research Institute (TSRI) kan een nieuwe therapie verstrekken die het neurotoxine zelfs in zijn strengere, geavanceerde stadia van actie kan tegenhouden. Vinden, gebaseerd op knaagdierstudies, werd gepubliceerd onlangs in het Dagboek van de Amerikaanse Chemische Maatschappij.

De Hoofd wetenschapper Kim Janda, Ely R. Callaway, de Professor van Jr. van Chemie bij TSRI, zei hij besliste botulismeneurotoxine toe te schrijven aan zijn afmattende en levensgevaarlijke gevolgen, evenals zijn gevaar te onderzoeken als potentiële bioterrorismeagent. „Het is op het zelfde niveau zoals Bloedzweer, Plaag, Ebola en andere prioritaire van de Categorie A ziekteverwekkers,“ bovengenoemde Janda, verwijzend naar de Centra voor de lijst van de Ziekte van de Controle en van de Preventie (CDC) van biologische agenten van hoogste belang. „Nog er zijn niets zelfs in fase I klinische proeven.“

Het Botulisme is een zeldzame maar ernstige wanorde die de bevoegdheid van het lichaam om aan spieren aanvalt te signaleren. De Symptomen omvatten onscherpe visie, uitonduidelijk gesprokene toespraak, spierzwakheid en moeilijkheid het slikken. Het kan tot verlamming door het lichaam, en zelfs dood leiden door de capaciteit van de patiënt te beïnvloeden te ademen. Volgens CDC, wordt het botulisme hoofdzakelijk overgebracht door voedsel of wonden besmet door de botulismebacteriën, dat in het milieu leven. In uiterst kleine dosissen, wordt de botulismetoxine ingespoten voor medische doeleinden, zoals om spasticiteit te verlichten, en als een kosmetische rimpelbehandeling.

Om potentiële inhibitors van de toxine te ontdekken, onderzochten Janda en zijn onderzoeksteam triazole samenstellingen tegen de botulinum neurotoxine lichte ketting, een proteolytic enzym dat het neuronen signaleren aan spieren onderbreekt. Triazoles waren het samengestelde gebruiken klikken chemie--een methode die door TSRI Professor en de laureaat K. Barry Sharpless van Nobel in de medio-jaren '90 wordt ontwikkeld. Paul Bremer, een gediplomeerde student die in het laboratorium van Janda en de eerste auteur van de studie werken, zei zij op een triazole samenstelling raakten die door het laboratorium van Sharpless wordt verstrekt dat scheen om de toxine lichte ketting in een enzymatische analyse krachtig te verbieden.

Het Verdere testen openbaarde een verrassing. „Wij hadden gevonden wat dachten wij waren actief klikken samenstellingen, maar werkelijk waren zij slechts actief wegens het koper,“ bovengenoemde Bremer. Het Koper wordt gebruikt als katalysator om klikchemie te verwezenlijken en de spoorbedragen zouden voorzien worden om geen activiteit in een biotoets te tonen, verklaarde hij. „Op verdere experimenten, kwam het als volledige verrassing dat het koper het vrij krachtig enzym.“ verbood

De wetenschappers waren toevallig op een potentiële nieuwe therapie voor type A van het neurotoxine, de gemeenschappelijkste en dodelijke oorzaak van menselijk botulisme geland, gebruikend koperchloride, een goedkoop, dadelijk beschikbaar metaalzout als actief ingrediënt.

Daarna, ontwierpen de onderzoekers molecules die ligands worden geroepen om als leveringsvoertuigen voor koper in neuronencellen te handelen, een essentiële stap in het vertalen van de therapeutische actie van koper aan biologische systemen. Het team TSRI verzond toen hun ligand-kopercomplexen naar hun studiemedewerkers bij de Universiteit van Wisconsin-Madison, die het aan muizen beheerde. De samenstelling breidde het leven van de dieren uit, zelfs wanneer zij dodelijke dosissen de toxine werden gegeven.

De onderzoekers zeiden het verdere dierlijke testen nodig is om optimale dosering, het doseren frequentie en andere factoren te bepalen. Janda zei de klinische proeven om doeltreffendheid te bewijzen niet in mensen kunnen worden gedaan toe te schrijven aan botulinum neurotoxiciteitsgevaren. Nochtans, kan de veiligheid van het complexe koper door verscheidene andere klinische proeven reeds worden bevestigd lopend voor verschillend gebruik, voegde hij toe.

Indien gevonden veilig om te zijn, zei Bremer het therapeutische koper een efficiëntere therapie kon verstrekken dan bestaande benaderingen van botulisme. Momenteel, ontvangen de botulismelijders een antitoxinegeneeskunde die kan de toxine buiten werking stellen die in hun systeem doorgeven, daardoor verhinderend verdere vergiftiging. Nochtans, kan het antitoxine geen reeds bestaande verlamming omkeren omdat de toxine binnen cellen handelt. Derhalve kan de ziekteterugwinning langzaam zijn, en de verlamming kan weken of maanden vergen om te verminderen.

Het „antitoxine is op antilichaam-gebaseerd, wat betekent het slechts buiten de cellen,“ bovengenoemde Janda werkt. „Deze nieuwe therapie kan cellen gemakkelijk ingaan waar het de etiologische agent, een protease kan aanvallen, die van verlamming die van het neurotoxine wordt gezien.“ de oorzaak is

De onderzoekers merkten ook op dat de studie verder de behoefte aantoont om metalen voor therapeutisch gebruik te onderzoeken. De Metalen worden niet algemeen gebruikt in drugontwerp wegens zorgen over giftigheid en het specifieke richten in vergelijking tot organische samenstellingen. Nochtans, reeds bestaan verscheidene op metaal-gebaseerde therapie. Bijvoorbeeld, wordt het goud gebruikt in therapie voor bepaalde kanker en reumatoïde artritis, terwijl andere op metaal-gebaseerde behandelingen momenteel in klinische proeven zijn.

„Deze zijn vriendelijk van underappreciated geneeskrachtige agenten,“ bovengenoemde Bremer. „Ons werk toont de behoefte om hun potentieel verder te onderzoeken.“

Bron: http://www.scripps.edu/news/press/2017/20170524janda.html

Advertisement