Il composto D'investigazione inibisce le mutazioni Cancro-specifiche in mouse

Molte malignità si sviluppano come conseguenza delle alterazioni genetiche in diverse celle. La causa di Queste mutazioni genetiche ha alterato spesso le proteine che danno nuovo, crescita-promuoventi i beni alla cella. Un esempio tipico per questo principio è un modulo alterato in relazione con il Cancro dell'enzima IDH1 che inizialmente è stato scoperto in determinati tumori cerebrali maligni.

Gli Scienziati avevano notato che le mutazioni nella deidrogenasi 1 (IDH) del isocitrate si presentano quasi sempre alla posizione 132 della catena degli enzimi degli amminoacidi. Questa sostituzione induce un prodotto metabolico dipromozione specifico a accumularsi nelle celle. gli enzimi Non Mutati di IDH in celle in buona salute non producono questo metabolita. “Questo ha richiesto l'idea di sviluppare un agente che inibisce la posizione 132 IDH1 mutante,„ ha detto Stefan Pusch dal Centro Tedesco di Ricerca Sul Cancro (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ). Ha aggiunto: “Il Nostro scopo è di sviluppare una droga che agisce sulle cellule tumorali mentre non influenza le celle in buona salute con l'enzima normale.„

In un'alleanza della ricerca con Bayer AG, i ricercatori dal DKFZ e Bayer sono riuscito insieme a trovare una sostanza che è presunta per essere altamente selettiva. Il composto d'investigazione, chiamato BAY1436032, corrente sta esaminando nelle prove precliniche complete per la sue sicurezza ed efficacia.

Leucemia e tumore al cervello in mouse rallentati

La mutazione 132 di IDH1 è stata trovata ormai non solo in vari tipi di tumori al cervello (oligodendroglioma, astrocytoma diffuso e una più piccola parte dei glioblastomas) ma anche in circa dieci per cento delle leucemie mieloidi acute (AML) come pure nel cancro dei dotti biliari ed in determinati tumori maligni dell'osso. In due studi corrente pubblicati, i ricercatori di Heidelberg ora hanno dimostrato l'attività preclinica di BAY1436032 contro AML ed i tumori cerebrali (astrocytoma) in mouse.

Nell'ambito del trattamento con BAY1436032, i mouse che erano stati trapiantati celle umane di astrocytoma hanno sopravvissuto significativamente più lungamente ai colleghi non trattati. L'agente, che può essere amministrato con l'alimento, ha diminuito sostanzialmente i livelli del metabolita dipromozione nel cancro. “Anche alle dosi elevate gli animali hanno tollerato bene il trattamento,„ ha detto Andreas von Deimling, che è la testa di un'Unità Clinica della Cooperazione al DKFZ ed all'Ospedale Universitario di Heidelberg. “BAY1436032 realmente sembra agire specificamente sul IDH1 mutato nelle cellule tumorali.„

Le Prove dell'agente contro AML riuscivano egualmente. I Mouse che avevano ricevuto le celle umane di leucemia di IDH1-mutant sono sopravvissuto a più lungamente una volta trattati con BAY1436032 che gli animali non trattati hanno fatto. Ancora, le cellule staminali di leucemia in loro midollo osseo sono state diminuite significativamente.

Le Cellule tumorali perdono i beni della cellula staminale

“C'è prova per suggerire che BAY1436032 non agisca citotossico, ma può indurre le celle del tumore a maturare nei globuli normali invece,„ hemato-oncologo e scienziato indicati Alwin Krämer, che piombo un'Unità Clinica della Cooperazione del Centro di Ricerca Sul Cancro E dell'Ospedale Universitario Tedeschi di Heidelberg. Von Deimling, che piombo lo studio preclinico in gliomi, ha confermato questa osservazione: “Le cellule tumorali nei mouse in esame hanno perso le loro caratteristiche pericolose della cellula staminale e si sono sviluppate nei precursori delle cellule cerebrali normali„.

Poichè una coppia di mutazioni differenti alla posizione 132 dell'amminoacido di IDH1 sono conosciute, il gruppo di ricerca egualmente ha verificato l'efficacia del composto d'investigazione contro queste varianti mutational. Nelle analisi della coltura cellulare e biochimiche, potrebbero indicare che BAY1436032 è efficace contro tutte le varianti mutational conosciute alla posizione 132. Inoltre, ci sono indicazioni che BAY1436032 può potere attraversare la barriera ematomeningea.

A Seguito di questi risultati preclinici di promessa, un primo test clinico corrente sta conducendo all'Instituto di Neurologia dell'Ospedale Universitario di Heidelberg. La prova comprende i pazienti con glioma ed altri tumori solidi con la mutazione provata IDH1. Lo scopo è di determinare la tollerabilità di BAY1436032 e della dose appropriata. “Le terapie Innovarici notevolmente sono necessarie qui,„ von Deimling ha detto, “perché i astrocytomas terapia-resistenti si trasformano in spesso i tumori altamente aggressivi che non possono essere trattati efficacemente con le droghe che sono attualmente disponibili.„

Inoltre, un test clinico internazionale piombo da Alwin Krämer presto sarà lanciato per studiare la tollerabilità e la dose appropriata di BAY1436032 contro IDH1 il mutante AML.

Sorgente: http://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2017/dkfz-pm-17-29-Blocking-cancer-specific-mutations-in-leukemia-and-brain-tumors.php