O composto de investigação inibe mutações cancro-específicas nos ratos

Muitas malignidades tornam-se em conseqüência das alterações genéticas em pilhas individuais. A causa destas mutações genéticas frequentemente alterou as proteínas que dão novo, crescimento-promovendo propriedades à pilha. Um excelente exemplo para este princípio é um formulário alterado cancro-relacionado da enzima IDH1 que foi descoberta inicialmente em determinados tumores cerebrais malignos.

Os cientistas tinham observado que as mutações na desidrogenase 1 (IDH) do isocitrate ocorrem quase sempre na posição 132 da corrente da enzima dos ácidos aminados. Esta substituição faz com que um produto metabólico depromoção do específico acumule nas pilhas. as enzimas Não-transformadas de IDH em pilhas saudáveis não produzem este metabolito. “Isto alertou a ideia de desenvolver um agente que inibisse o mutante IDH1 da posição 132,” disse Stefan Pusch do centro de investigação do cancro alemão (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ). Adicionou: “Nosso objetivo é desenvolver uma droga que actue em células cancerosas quando não influenciar pilhas saudáveis com a enzima normal.”

Em uma aliança da pesquisa com Bayer AG, os pesquisadores do DKFZ e Bayer sucederam comum em encontrar uma substância que fosse presumida ser altamente selectiva. O composto de investigação, chamado BAY1436032, está sendo examinado actualmente em testes pré-clínicos detalhados para suas segurança e eficácia.

Leucemia e cancro cerebral nos ratos retardados

A mutação 132 de IDH1 foi encontrada até agora não somente em vários tipos de cancro cerebral (oligodendroglioma, astrocytoma difuso e uma parcela menor dos glioblastomas) mas igualmente em aproximadamente dez por cento de leucemia mielóides agudas (AML) assim como no cancro colagogo e em determinados tumores malignos do osso. Em dois estudos actualmente publicados, os pesquisadores de Heidelberg têm demonstrado agora a actividade pré-clínica de BAY1436032 contra AML e tumores cerebrais (astrocytoma) nos ratos.

Sob o tratamento com BAY1436032, os ratos que tinham sido transplantados pilhas humanas do astrocytoma sobreviveram significativamente mais por muito tempo a companheiros do que não tratados. O agente, que pode ser administrado com o alimento, reduziu substancialmente os níveis do metabolito depromoção no cancro. “Mesmo em doses altas os animais toleraram o tratamento bem,” disse Andreas von Deimling, que é o chefe de uma unidade clínica da cooperação no DKFZ e no hospital da universidade de Heidelberg. “BAY1436032 parece realmente actuar especificamente no IDH1 transformado nas células cancerosas.”

Os testes do agente contra AML eram igualmente bem sucedidos. Os ratos que tinham recebido pilhas humanas da leucemia de IDH1-mutant sobreviveram mais por muito tempo quando tratados com o BAY1436032 do que animais não tratados fizeram. Além disso, as células estaminais da leucemia em sua medula foram reduzidas significativamente.

As células cancerosas perdem propriedades da célula estaminal

“Há uma evidência para sugerir que BAY1436032 não actue citotóxico, mas pode fazer com que as pilhas do tumor amadureçam-se em glóbulos normais pelo contrário,” hemato-oncologista e o cientista indicados Alwin Krämer, que conduz uma unidade clínica da cooperação do centro de investigação do cancro e do hospital alemães da universidade de Heidelberg. Von Deimling, que conduziu o estudo pré-clínico nas gliomas, confirmou esta observação: “As células cancerosas nos ratos sob a investigação perderam suas características perigosas da célula estaminal e tornaram-se precursores de neurónios normais”.

Porque um par mutações diferentes na posição 132 do ácido aminado de IDH1 são sabidas, a equipa de investigação igualmente testou a eficácia do composto de investigação contra estas variações mutational. Em ensaios bioquímicos e da cultura celular, poderiam mostrar que BAY1436032 é eficaz contra todas as variações mutational conhecidas na posição 132. Além, há umas indicações que BAY1436032 pode poder cruzar a barreira do sangue-cérebro.

Depois destes resultados pré-clínicos de promessa, um primeiro ensaio clínico está sendo conduzido actualmente no departamento de neurologia do hospital da universidade de Heidelberg. A experimentação compreende pacientes com glioma e outros tumores contínuos com mutação IDH1 provada. O objetivo é determinar a tolerabilidade de BAY1436032 e da dose apropriada. “As terapias inovativas são extremamente necessários aqui,” von Deimling disse, “porque os astrocytomas terapia-resistentes transformam frequentemente nos tumores altamente agressivos que não podem ser tratados eficazmente com as drogas que estão disponíveis actualmente.”

Além, um ensaio clínico internacional conduzido por Alwin Krämer será lançado logo para estudar a tolerabilidade e a dose apropriada de BAY1436032 contra IDH1 o mutante AML.