La composición de investigación inhibe mutaciones cáncer-específicas en ratones

Muchas malignidades se convierten como resultado de cambios genéticos en células individuales. La causa de estas mutaciones de gen alteró a menudo las proteínas que dan nuevas, animadoras del crecimiento propiedades a la célula. Un ejemplo típico para este principio es una forma alterada cáncer-relacionada de la enzima IDH1 que fue descubierta inicialmente en ciertos tumores cerebrales malos.

Los científicos habían notado que las mutaciones en la deshidrogenasa 1 (IDH) del isocitrate ocurren casi siempre en la posición 132 de la cadena de la enzima de aminoácidos. Este repuesto hace un producto metabólico cáncer-que asciende del específico acumular en las células. las enzimas No-transformadas de IDH en células sanas no producen este metabilito. “Esto incitó la idea de desarrollar un agente que inhibe el mutante IDH1 de la posición 132,” dijo a Stefan Pusch del centro de investigación alemán de cáncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ). Él agregó: “Nuestra meta es desarrollar una droga que actúe en las células cancerosas mientras que no influencia las células sanas con la enzima normal.”

En una alianza de la investigación con Bayer AG, los investigadores del DKFZ y Bayer tuvieron éxito en común en encontrar una substancia que se supone para ser altamente selectiva. El compuesto de investigación, llamado BAY1436032, se está examinando actualmente en las pruebas preclínicas completas para su seguro y eficacia.

Leucemia y cáncer de cerebro en los ratones retrasados

La mutación 132 de IDH1 se ha encontrado ahora no sólo en diversos tipos de cáncer de cerebro (oligodendroglioma, astrocytoma difuso y una porción más pequeña de glioblastomas) pero también en el aproximadamente diez por ciento de leucemias mieloides agudas (AML) así como en cáncer hepático y ciertos tumores malos del hueso. En dos estudios actualmente publicados, los investigadores de Heidelberg ahora han demostrado la actividad preclínica de BAY1436032 contra AML y los tumores cerebrales (astrocytoma) en ratones.

Bajo tratamiento con BAY1436032, los ratones que habían sido trasplantados las células humanas del astrocytoma sobrevivieron importante más de largo a personas que no tratadas. El agente, que se puede administrar con la comida, redujo substancialmente los niveles del metabilito cáncer-que ascendía en el cáncer. “Incluso en las altas dosis los animales toleraron el tratamiento bien,” dijo a Andreas von Deimling, que es el jefe de una unidad clínica de la cooperación en el DKFZ y en el hospital de la universidad de Heidelberg. “BAY1436032 parece realmente actuar específicamente en el IDH1 transformado en las células cancerosas.”

Las pruebas del agente contra AML eran también acertadas. Los ratones que habían recibido las células humanas de la leucemia de IDH1-mutant sobrevivieron más de largo cuando estaban tratados con BAY1436032 que animales no tratados hicieron. Además, redujeron a las células madres de la leucemia en su médula importante.

Las células cancerosas pierden propiedades de la célula madre

“Hay pruebas para sugerir que BAY1436032 no actúa citotóxico, pero puede hacer las células del tumor madurarse en los glóbulos normales en lugar de otro,” hemato-oncólogo y el científico declarados Alwin Krämer, que lleva una unidad clínica de la cooperación del centro de investigación de cáncer y del hospital alemanes de la universidad de Heidelberg. Von Deimling, que llevó el estudio preclínico en gliomas, confirmó esta observación: “Las células cancerosas en los ratones bajo investigación perdieron sus características peligrosas de la célula madre y se convirtieron en los precursores de neuronas normales”.

Pues un par de diversas mutaciones en la posición 132 del aminoácido de IDH1 se saben, el equipo de investigación también probó la eficacia de la composición de investigación contra estas variantes mutacionales. En análisis del cultivo celular bioquímico y, podrían mostrar que BAY1436032 es efectivo contra todas las variantes mutacionales sabidas en la posición 132. Además, hay indicaciones que BAY1436032 puede poder cruzar la barrera hematoencefálica.

Después de estos resultados preclínicos prometedores, una primera juicio clínica está conducto actualmente en el departamento de neurología del hospital de la universidad de Heidelberg. La juicio comprende a pacientes con la glioma y otros tumores sólidos con la mutación probada IDH1. La meta es determinar la tolerabilidad de BAY1436032 y de la dosis apropiada. Las “terapias innovadoras se necesitan grandemente aquí,” von Deimling dijo, “porque los astrocytomas terapia-resistentes giran a menudo en los tumores altamente agresivos que no se pueden tratar efectivo con las drogas que están disponibles actualmente.”

Además, una juicio clínica internacional llevada por Alwin Krämer será puesta en marcha corto para estudiar la tolerabilidad y la dosis apropiada de BAY1436032 contra IDH1 el mutante AML.