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I organoids umani del colon colmano la lacuna efficacemente nella modellistica delle malattie comuni di GI

Gli scienziati hanno usato le cellule staminali pluripotent umane per generare i colon embrionali umani in un laboratorio che funzionano tanto come i tessuti umani naturali una volta trapiantati nei mouse, secondo la ricerca hanno pubblicato il 22 giugno in cellula staminale delle cellule.

Lo studio è creduto per essere la prima volta i organoids umani del colon sono stati con successo tessuto costruiti in questo modo, secondo i ricercatori al centro medico dell'ospedale pediatrico di Cincinnati che piombo il progetto.

La tecnologia permette che le malattie del colon siano studiate in dettaglio senza precedenti in un sistema modellante umano. Egualmente viene con il potenziale all'un giorno genera i tessuti umani (GI) del tratto gastrointestinale per trapianto nei pazienti, secondo James Wells, PhD, ricercatore senior di studio e Direttore del centro di cellula staminale del Pluripotent dei bambini di Cincinnati.

“Le malattie che pregiudicano questa regione del tratto di GI sono abbastanza prevalenti e comprendono i disturbi come colite, tumore del colon, malattia di sindrome di viscere irritabili, di Hirschsprung e sindromi di polyposis,„ Wells ha detto. “Siamo stati limitati in come possiamo studiare queste malattie, compreso il fatto che i modelli animali come i mouse non ricreano precisamente i trattamenti umani di malattia nel tratto gastrointestinale. Questo sistema permette che noi molto efficacemente modelliamo le malattie umane e lo sviluppo umano.„

Sviluppo del tratto di GI

In una serie degli studi pubblicati dal 2009, i ricercatori nel laboratorio di Wells hanno usato le cellule staminali pluripotent umane (hPSCs) per coltivare gli intestini tenui della embrionale-fase con un sistema nervoso di funzionamento e le regioni del fondo e di antro dello stomaco umano.

I ricercatori - compreso Jorge Munera, PhD, primo autore e collega postdottorale nel laboratorio di Wells - notano in loro documento che corrente il colon è stato più difficile da generare che altre parti del tratto di GI.

La parte della sfida ad identificare la programmazione genetica e molecolare corretta per persuadere i hPSCs dentro ai organoids colici è stata una mancanza di dati circa lo sviluppo embrionale dell'organo, secondo gli autori. Hanno indirizzato questo conducendo una serie di schermi molecolari e genetici dei tessuti di sviluppo del hindgut nei modelli animali. Il hindgut è la parte dell'intestino di sviluppo che provoca l'intero intestino crasso - che include l'intestino cieco, il colon ed il retto.

Egualmente hanno estratto i database pubblici (GNCPro, tigre, atlante umano della proteina) per identificare gli indicatori molecolari del hindgut nel colon adulto.

Rane e mouse alla prima linea

Per sviluppare un modello per la generazione del colon umano, gli scienziati in primo luogo hanno identificato SATB2 (di proteina ricca speciale dell'sequenza-associazione 2) come indicatore molecolare definitivo per hindgut in rane, mouse ed in esseri umani.

SATB2 è una proteina dell'DNA-associazione che facilita l'organizzazione strutturale dei cromosomi nel nucleo delle celle.

La sequenza della proteina di SATB2 è notevolmente simile fra le rane, i mouse e gli esseri umani. Ciò piombo gli autori all'ipotesi che i segnali molecolari che regolamentano SATB2 in rane e mouse potrebbero essere usati per fare i organoids umani del colon che esprimono la proteina.

Gli autori egualmente hanno notato che segnalare dal BMP di fattore di crescita (proteina morfogenetica dell'osso) era altamente attiva nella regione di SATB2-expressing del tubo dell'intestino. I ricercatori imparati durante la loro analisi della cellula staminale della rana, del mouse e dell'essere umano hanno derivato l'intestino che segnalare in BMP è necessaria stabilire SATB2 nel hindgut di sviluppo. Con SABT2 come indicatore, la segnalazione del BMP di manifestazione dei ricercatori è richiesta per lo sviluppo dei tessuti specifici alla regione posteriore dell'intestino di rane e di mouse in cui il colon si sviluppa.

Quando la proteina del BMP si è aggiunta per i tre giorni nelle culture del tubo dell'intestino cella-derivate gambo pluripotent umano, ha indotto un codice posteriore di HOX. HOX comprende un insieme critico dei geni che contribuiscono a gestire il piano di sviluppo dell'embrione dalla testa ai piedi. I ricercatori riferiscono al controllo posteriore di guide di HOX la formazione di organoids umani del colon di SATB2-expressing.

Potenziale di traduzione difficile

per vedere come i tessuti umani di GI eseguono in un organismo vivente - e verificare il loro potenziale terapeutico futuro - i collaboratori inclusi del gruppo di ricerca dalla divisione di chirurgia, piombo da Michael Helmrath, MD, un chirurgo pediatrico e Direttore del programma di ricerca chirurgico.

I organoids colici tessuto-costruiti sono stati trapiantati nelle capsule del rene dei mouse immunocompromised per sei - 10 settimane. Durante l'osservazione e l'analisi di now dei organoids in vivo, gli autori di studio hanno cercato i segni delle celle posteriori di enteroendocrine di regione, che fanno gli ormoni trovati nel colon umano naturalmente sviluppato.

I ricercatori riferiscono che il trapianto seguente, i organoids colici umani ha presupposto il modulo, le strutture differenti ed i beni delle cellule e molecolari del colon umano.

Munera, primo autore di studio, ha indicato vari nuovi modi che i organoids umani del colon potrebbero essere malattia usata di studio.

“Esponendo i organoids colici umani ai grilletti infiammatori, possiamo ora imparare come il rivestimento delle cellule del colon e le celle supportanti sotto cooperano per rispondere ad infiammazione,„ Munera abbiamo detto. “Questo ha potuto essere molto pertinente per i pazienti con il morbo di Crohn o la colite ulcerosa. E perché il microbiome, gli organismi che vivono nelle nostre budella, più è concentrato nel colon, i organoids potenzialmente potrebbero essere usati per modellare il microbiome umano nella salubrità e nella malattia.„

Come altre parti del tratto di GI sviluppato dai ricercatori, i organoids umani del colon egualmente creano una nuova piattaforma potenziale per le prove delle droghe nuove prima dell'inizio dei test clinici. La maggior parte delle droghe orali sono assorbite dall'ente attraverso l'intestino.