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Os organoids humanos dos dois pontos enchem a diferença eficazmente em modelar doenças comuns do SOLDADO

Os cientistas usaram células estaminais pluripotent humanas para gerar os dois pontos embrionários humanos em um laboratório que funcionam bem como tecidos humanos naturais quando transplantados em ratos, de acordo com a pesquisa publicaram o 22 de junho na célula estaminal da pilha.

O estudo é acreditado para ser a primeira vez que os organoids humanos dos dois pontos foram com sucesso tecido projetados desse modo, de acordo com pesquisadores no centro médico de hospital de crianças de Cincinnati que conduziu o projecto.

A tecnologia permite que as doenças dos dois pontos sejam estudadas em detalhe inaudito em um sistema de modelagem humano. Igualmente vem com o potencial a um dia gera tecidos humanos (GI) do aparelho gastrointestinal para a transplantação em pacientes, de acordo com James Wells, PhD, investigador superior do estudo e director do centro de célula estaminal do Pluripotent das crianças de Cincinnati.

As “doenças que afetam esta região do intervalo do SOLDADO são bastante predominantes e incluem doenças como a colite, cancro do cólon, doença da síndrome do intestino irritável, do Hirschsprung e síndromes do polyposis,” Wells disse. “Nós fomos limitados em como nós podemos estudar estas doenças, incluindo o facto de que os modelos animais como ratos não recreiam precisamente processos humanos da doença no aparelho gastrointestinal. Este sistema permite que nós modelem muito eficazmente doenças humanas e a revelação humana.”

Construindo o intervalo do SOLDADO

Em uma série de estudos publicados desde 2009, os pesquisadores no laboratório de Wells usaram células estaminais pluripotent humanas (hPSCs) para crescer os intestinos delgados da embrionário-fase com um sistema nervoso de funcionamento, e as regiões do antrum e do fundo do estômago humano.

Os pesquisadores - incluindo Jorge Munera, PhD, primeiro autor e companheiro pos-doctoral no laboratório de Wells - notam em seu papel que actual os dois pontos foram mais difíceis de gerar do que outras partes do intervalo do SOLDADO.

A parte do desafio a identificar a programação genética e molecular correcta para persuadir hPSCs dentro aos organoids relativos ao cólon foi uma falta dos dados sobre a revelação embrionária do órgão, de acordo com os autores. Endereçaram este conduzindo uma série de telas moleculars e genéticas de tecidos tornando-se do hindgut nos modelos animais. O hindgut é a parcela do intestino tornando-se que causa o grande intestino inteiro - que inclui o cécum, os dois pontos e o recto.

Igualmente minaram bases de dados públicas (GNCPro, tigre, atlas humano da proteína) para identificar marcadores moleculars do hindgut nos dois pontos adultos.

Rãs e ratos no pelotão da frente

Para desenvolver um modelo para gerar os dois pontos humanos, os cientistas identificaram primeiramente SATB2 (proteína seqüência-obrigatória Em-rica especial 2) como um marcador molecular definitivo para o hindgut nas rãs, ratos e nos seres humanos.

SATB2 é uma proteína ADN-obrigatória que facilite a organização estrutural dos cromossomas no núcleo das pilhas.

A seqüência da proteína de SATB2 é notàvel similar entre rãs, ratos e seres humanos. Isto conduziu os autores à hipótese que os sinais moleculars que regulam SATB2 nas rãs e nos ratos poderiam ser usados para fazer os organoids humanos dos dois pontos que expressam a proteína.

Os autores igualmente observaram que sinalizar do BMP do factor de crescimento (proteína morfogenética do osso) era altamente activa na região de SATB2-expressing da câmara de ar do intestino. Os pesquisadores aprendidos durante sua análise da célula estaminal da rã, do rato e do ser humano derivaram o intestino que sinalizar pelo BMP é necessário estabelecer SATB2 no hindgut se tornando. Com SABT2 como um marcador, a sinalização do BMP da mostra dos pesquisadores é exigida para a revelação dos tecidos específicos à região traseiro do intestino de rãs e de ratos onde os dois pontos se tornam.

Quando a proteína do BMP foi adicionada por três dias haste pluripotent humana em culturas pilha-derivadas da câmara de ar do intestino, induziu um código do traseiro HOX. HOX inclui um grupo crítico de genes que ajudam a controlar o plano de desenvolvimento do embrião da cabeça ao dedo do pé. Os pesquisadores relatam ao controle das ajudas do traseiro HOX a formação de organoids humanos dos dois pontos de SATB2-expressing.

Potencial Translational de teste

Para ver como os tecidos humanos do SOLDADO executam em um organismo vivo - e para testar seu potencial terapêutico futuro - os colaboradores incluídos equipa de investigação da divisão da cirurgia, conduzida por Michael Helmrath, DM, um cirurgião pediatra e director do programa de investigação cirúrgico.

Os organoids relativos ao cólon tecido-projetados foram transplantados nas cápsulas do rim de ratos immunocompromised por seis a 10 semanas. Durante a observação e a análise do now dos organoids in vivo, os autores do estudo procuraram sinais das pilhas traseiros do enteroendocrine da região, que fazem as hormonas encontradas em dois pontos humanos naturalmente desenvolvidos.

Os pesquisadores relatam que a transplantação de seguimento, os organoids relativos ao cólon humanos sups o formulário, as estruturas diferentes e as propriedades moleculars e da pilha dos dois pontos humanos.

Munera, primeiro autor do estudo, aguçado a um número de maneiras novas que os organoids humanos dos dois pontos poderiam ser doença usada do estudo.

“Expor organoids relativos ao cólon humanos aos disparadores inflamatórios, nós podemos agora aprender como o forro da pilha dos dois pontos e as pilhas de apoio cooperam abaixo para responder à inflamação,” Munera dissemos. “Isto podia ser muito relevante para pacientes com doença ou colite ulcerosa de Crohn. E porque o microbiome, os organismos que vivem em nossa entranhas, é concentrado mais nos dois pontos, os organoids potencial poderiam ser usados para modelar o microbiome humano na saúde e na doença.”

Como outras partes do intervalo do SOLDADO crescido pelos pesquisadores, os organoids humanos dos dois pontos igualmente criam uma plataforma nova potencial para testar drogas novas antes do início dos ensaios clínicos. A maioria de drogas orais são absorvidas pelo corpo através do intestino.