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Les cellules immunitaires innées de la lignée myéloïde jouent le rôle central dans la pathogénie d'AD qu'ont précédemment pensé

Beaucoup de gènes liés à la maladie d'Alzheimer de tard-début (AD) sont exprimés en cellules myéloïdes et réglés par une protéine unique, selon la recherche conduite à l'École de Médecine d'Icahn au mont Sinaï et le 19 juin publié en neurologie de nature de tourillon.

Les chercheurs de mont Sinaï ont abouti une étude internationale et de la taille du génome de plus de 40.000 personnes avec et sans la maladie et ont constaté que les cellules immunitaires innées de la lignée myéloïde jouent bien plus de rôle central dans la pathogénie de maladie d'Alzheimer qu'ont précédemment pensé.

Particulièrement, l'équipe de recherche a recensé un réseau des gènes qui sont impliqués dans l'AD et exprimés par les cellules myéloïdes, les cellules immunitaires innées qui incluent le microglia et les macrophages. En outre, les chercheurs ont recensé le facteur PU.1, une protéine de transcription qui règle l'identité d'expression du gène et, ainsi, de cellules et le fonctionnement, comme régulateur principal de ce réseau de gène.

« Nos découvertes prouvent qu'une grande proportion du risque génétique pour l'AD de tard-début est expliquée par les gènes qui sont exprimés en cellules myéloïdes, et la pas autre cellule tape, » dit Alison Goate, DPhil, professeur de la neurologie et directeur de Ronald M. Loeb Center pour la maladie d'Alzheimer à l'École de Médecine d'Icahn au mont Sinaï et à l'auteur principal de l'étude. « Dysregulation de ce réseau est certainement une cause d'Alzheimer, mais nous avons plus de travail à faire pour comprendre mieux ces réseau et règlement par PU.1, d'indiquer les objectifs thérapeutiques de promesse. »

Utilisant une combinaison des approches génétiques pour analyser les génomes de 14.406 patients d'AD, et 25.849 patients de référence qui n'ont pas la maladie, chercheurs pour constater que beaucoup de gènes qui sont connus pour influencer l'âge auquel l'AD règle dedans, sont exprimés en cellules myéloïdes. Ce travail a indiqué exactement SPI1, un gène qui code le facteur PU.1 de transcription, comme régulateur important de ce réseau des gènes de risque d'AD et a expliqué que des niveaux plus bas de SPI1/PU.1 sont associés à l'âge postérieur au début de l'AD.

Pour évaluer l'hypothèse que les niveaux d'expression SPI1 influencent l'expression d'autres gènes de risque d'AD et de fonctionnement microglial, les chercheurs avaient l'habitude une lignée cellulaire microglial de souris, les cellules BV2 qui peuvent être cultivées dans une assiette. Quand les chercheurs ont démantelé l'expression de SPI1, le gène qui produit PU.1 en cellules, ils ont constaté que les cellules ont montré l'activité phagocytaire inférieure (engulfment des particules), alors que l'overexpression de SPI1 menait à l'activité phagocytaire accrue. Beaucoup d'autres gènes d'AD exprimés en expression modifiée également montrée de microglia en réponse à cette manipulation de l'expression SPI1.

« Expérimental modifiant les niveaux PU.1 marqués avec l'activité phagocytaire des cellules microgliales de souris et l'expression des gènes multiples d'AD impliqués dans de divers procédés biologiques des cellules myéloïdes, » dit M. Goate. « L'expression SPI1/PU.1 peut être un régulateur principal capable de diriger le reste vers un fonctionnement microglial neuroprotective ou neurotoxic. »

Les chercheurs chargent que parce que le facteur de la transcription PU.1 règle beaucoup de gènes en cellules myéloïdes, la protéine elle-même peut ne pas être un bon objectif thérapeutique. Au lieu de cela, promouvez les études du rôle de PU.1 dans le microglia et la pathogénie d'AD sont nécessaire, car elles peuvent indiquer les objectifs en aval de promesse qui peuvent être plus efficaces dans le risque de modulation d'AD sans effets grands sur le fonctionnement microglial. La compréhension accrue est essentielle à faciliter le développement des objectifs thérapeutiques nouveaux pour une maladie qui n'a actuel aucun remède.