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Le celle immuni innate di stirpe mieloide svolgono il ruolo centrale in patogenesi dell'ANNUNCIO che precedentemente hanno pensato

Molti geni collegati al morbo di Alzheimer di manifestazione tardiva (AD) sono espressi in celle mieloidi e sono regolamentati da una singola proteina, secondo la ricerca condotta alla scuola di medicina di Icahn al monte Sinai ed il 19 giugno pubblicato in neuroscienza della natura del giornale.

I ricercatori di monte Sinai piombo un'internazionale, studio genoma di ampiezza di più di 40,000 persone con e senza la malattia ed hanno trovato che le celle immuni innate dello stirpe mieloide svolgono un ancor più ruolo centrale in patogenesi del morbo di Alzheimer che precedentemente hanno ritenuto.

Specificamente, il gruppo di ricerca ha identificato una rete dei geni che sono implicati in ANNUNCIO e sono espressi dalle celle mieloidi, celle immuni innate che includono il microglia ed i macrofagi. Ancora, i ricercatori hanno identificato il fattore di trascrizione PU.1, una proteina che regolamenta l'identità delle cellule, così, e di espressione genica e la funzione, come regolatore matrice di questa rete del gene.

“I nostri risultati indicano che una grande proporzione del rischio genetico per l'ANNUNCIO di manifestazione tardiva è spiegata dai geni che sono espressi in celle mieloidi e la non altra cella digita,„ dice Alison Goate, DPhil, professore della neuroscienza e Direttore del Ronald M. Loeb Center per il morbo di Alzheimer alla scuola di medicina di Icahn all'autore del direttore e di monte Sinai dello studio. “Dysregulation di questa rete è certamente una causa di Alzheimer, ma abbiamo più lavoro da fare per capire meglio questi rete e regolamento da PU.1, per rivelare gli obiettivi terapeutici di promessa.„

Facendo uso di una combinazione di approcci genetici per analizzare i genoma di 14.406 pazienti dell'ANNUNCIO e di 25.849 pazienti di referenza che non hanno la malattia, ricercatori per trovare che molti geni che sono conosciuti per influenzare l'età a cui l'ANNUNCIO colloca dentro, sono espressi in celle mieloidi. Questo lavoro ha segnato SPI1 con esattezza, un gene che codifica il fattore di trascrizione PU.1, come regolatore importante di questa rete dei geni di rischio dell'ANNUNCIO ed ha dimostrato che i livelli più bassi di SPI1/PU.1 sono associati con l'età successiva all'inizio dell'ANNUNCIO.

Per verificare l'ipotesi che i livelli di espressione SPI1 influenzano l'espressione di altri geni di rischio dell'ANNUNCIO e della funzione microglial, i ricercatori hanno usato una linea cellulare microglial del mouse, le celle BV2 che possono essere coltivate in un piatto. Quando i ricercatori hanno abbattuto l'espressione di SPI1, il gene che produce PU.1 in celle, hanno trovato che le celle hanno mostrato l'attività fagocitica più bassa (engulfment delle particelle), mentre la sovraespressione di SPI1 piombo ad attività fagocitica aumentata. Molti altri geni dell'ANNUNCIO espressi nell'espressione alterata anche indicata di microglia in risposta a questa manipolazione dell'espressione SPI1.

“Sperimentalmente alterando i livelli PU.1 correlati con attività fagocitica delle celle microglial del mouse e l'espressione dei geni multipli dell'ANNUNCIO in questione nei diversi trattamenti biologici delle celle mieloidi,„ dice il Dott. Goate. “L'espressione SPI1/PU.1 può essere un regolatore matrice capace di capovolgimento del bilanciamento verso una funzione microglial neuroprotective o neurotossica.„

I ricercatori sollecitano che perché il fattore di trascrizione PU.1 regolamenta molti geni in celle mieloidi, la proteina stessa non può essere un buon obiettivo terapeutico. Invece, avanzi gli studi sul ruolo di PU.1 nel microglia e la patogenesi dell'ANNUNCIO è necessaria, poichè possono rivelare gli obiettivi a valle di promessa che possono essere più efficaci nel rischio di modulazione dell'ANNUNCIO senza vasti effetti sulla funzione microglial. La comprensione aumentata è determinante per la facilitazione dello sviluppo degli obiettivi terapeutici novelli per una malattia che corrente non ha maturazione.