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As pilhas imunes inatas da linhagem mielóide jogam o papel fundamental na patogénese do ANÚNCIO do que pensaram previamente

Muitos genes ligados à doença de Alzheimer do tarde-início (AD) são expressados em pilhas mielóides e regulados por uma única proteína, de acordo com a pesquisa conduzida na Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai e o 19 de junho publicado na neurociência da natureza do jornal.

Os pesquisadores do monte Sinai conduziram um estudo internacional, genoma-largo de mais de 40.000 povos com e sem a doença e encontraram que as pilhas imunes inatas da linhagem mielóide jogam ainda mais papel fundamental na patogénese da doença de Alzheimer do que pensaram previamente.

Especificamente, a equipa de investigação identificou uma rede dos genes que são implicados no ANÚNCIO e expressados por pilhas mielóides, as pilhas imunes inatas que incluem o microglia e os macrófagos. Além disso, os pesquisadores identificaram o factor PU.1 da transcrição, uma proteína que regulasse a identidade da expressão genética e, assim, da pilha e a função, como um regulador mestre desta rede do gene.

“Nossos resultados mostram que uma grande proporção do risco genético para o ANÚNCIO do tarde-início está explicada pelos genes que são expressados em pilhas mielóides, e a não outra pilha dactilografa,” diz Alison Goate, DPhil, professor da neurociência e director do Ronald M. Loeb Centro para a doença de Alzheimer na Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai e no autor principal do estudo. “Dysregulation desta rede é certamente uma causa de Alzheimer, mas nós temos mais trabalho a fazer para compreender melhor estes rede e regulamento por PU.1, para revelar alvos terapêuticos de promessa.”

Usando uma combinação de aproximações genéticas para analisar os genomas de 14.406 pacientes do ANÚNCIO, e 25.849 pacientes que não têm a doença, pesquisadores do controle para encontrar que muitos genes que são sabidos para influenciar a idade em que o ANÚNCIO se ajusta dentro, estão expressados em pilhas mielóides. Este trabalho localizou SPI1, um gene que codificasse o factor PU.1 da transcrição, como um regulador principal desta rede de genes do risco do ANÚNCIO e demonstrou que os níveis inferiores de SPI1/PU.1 estão associados com a idade mais atrasada no início do ANÚNCIO.

Para testar a hipótese que os níveis da expressão SPI1 influenciam a expressão de outros genes do risco do ANÚNCIO e da função microglial, os pesquisadores usaram uma linha celular microglial do rato, as pilhas BV2 que podem ser cultivadas em um prato. Quando os pesquisadores bateram para baixo a expressão de SPI1, o gene que produz PU.1 nas pilhas, encontraram que as pilhas mostraram uma mais baixa actividade phagocytic (engulfment das partículas), quando o overexpression de SPI1 conduziu à actividade phagocytic aumentada. Muitos outros genes do ANÚNCIO expressados na expressão alterada igualmente mostrada do microglia em resposta a esta manipulação da expressão SPI1.

“Experimental alterando os níveis PU.1 correlacionados com a actividade phagocytic de pilhas microglial do rato e a expressão dos genes múltiplos do ANÚNCIO envolvidos em processos biológicos diversos de pilhas mielóides,” diz o Dr. Goate. “A expressão SPI1/PU.1 pode ser um regulador mestre capaz de derrubar o balanço para uma função microglial neuroprotective ou neurotoxic.”

Os pesquisadores forçam que porque o factor da transcrição PU.1 regula muitos genes em pilhas mielóides, a proteína própria não pode ser um bom alvo terapêutico. Em lugar de, promova estudos do papel de PU.1 no microglia e a patogénese do ANÚNCIO é necessária, porque podem revelar os alvos a jusante de promessa que podem ser mais eficazes no risco de modulação do ANÚNCIO sem efeitos largos na função microglial. A compreensão aumentada é crucial a facilitar a revelação de alvos terapêuticos novos para uma doença que não tenha actualmente nenhuma cura.