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Las células inmunes naturales del linaje mieloide desempeñan papel fundamental en patogenesia del ANUNCIO que pensaron previamente

Muchos genes conectados a la enfermedad de Alzheimer del tarde-inicio (AD) se expresan en células mieloides y son regulados por una única proteína, según la investigación conducto en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí y el 19 de junio publicado en la neurología de la naturaleza del gorrón.

Los investigadores del monte Sinaí llevaron un estudio internacional, genoma-ancho de más de 40.000 personas con y sin la enfermedad y encontraron que las células inmunes naturales del linaje mieloide desempeñan un aún más papel fundamental en patogenesia de la enfermedad de Alzheimer que pensaron previamente.

Específicamente, el equipo de investigación determinó una red de los genes que se implican en ANUNCIO y son expresados por las células mieloides, las células inmunes naturales que incluyen microglia y macrófagos. Además, los investigadores determinaron el factor PU.1, una proteína de la transcripción que regula identidad de la expresión génica y, así, de la célula y la función, como regulador principal de esta red del gen.

“Nuestras conclusión muestran que una proporción grande del riesgo genético para el ANUNCIO del tarde-inicio es explicada por los genes que se expresan en células mieloides, y la no otra célula pulsa,” dice a Alison Goate, DPhil, profesor de la neurología y director del Ronald M. Loeb Center para la enfermedad de Alzheimer en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí y el autor principal del estudio. “Dysregulation de esta red es ciertamente una causa de Alzheimer, pero tenemos más trabajo a hacer para entender mejor esta red y regla por PU.1, para revelar objetivos terapéuticos prometedores.”

Usando una combinación de las aproximaciones genéticas para analizar los genomas de 14.406 pacientes del ANUNCIO, y 25.849 pacientes que no tienen la enfermedad, investigadores del mando para encontrar que muchos genes que se saben para influenciar la edad en la cual el ANUNCIO fija hacia adentro, están expresados en células mieloides. Este trabajo estableció claramente SPI1, un gen que codifica el factor PU.1 de la transcripción, como regulador importante de esta red de los genes del riesgo del ANUNCIO y demostró que los niveles inferiores de SPI1/PU.1 están asociados a edad posterior en el inicio del ANUNCIO.

Para probar la hipótesis que los niveles de la expresión SPI1 influencian la expresión de otros genes del riesgo del ANUNCIO y de la función microglial, los investigadores utilizaron una variedad de células microglial del ratón, las células BV2 que se pueden cultivar en un plato. Cuando los investigadores golpearon hacia abajo la expresión de SPI1, el gen que produce PU.1 en células, encontraron que las células mostraron una actividad fagocitaria más inferior (engulfment de partículas), mientras que el énfasis excesivo de SPI1 llevó a la actividad fagocitaria creciente. Muchos otros genes del ANUNCIO expresados en la expresión alterada también mostrada del microglia en respuesta a esta manipulación de la expresión SPI1.

“Experimental alterando los niveles PU.1 correlacionados con la actividad fagocitaria de las células microglial del ratón y la expresión de los genes múltiples del ANUNCIO implicados en procesos biológicos diversos de células mieloides,” dice al Dr. Goate. “La expresión SPI1/PU.1 puede ser un regulador principal capaz de inclinar el equilibrio hacia una función microglial neuroprotective o neurotoxic.”

Los investigadores esfuerzo que porque el factor de la transcripción PU.1 regula muchos genes en células mieloides, la proteína sí mismo puede no ser un buen objetivo terapéutico. En lugar, fomente los estudios del papel de PU.1 en microglia y la patogenesia del ANUNCIO es necesaria, pues pueden revelar los objetivos rio abajo prometedores que pueden ser más efectivos en riesgo de modulación del ANUNCIO sin efectos amplios sobre la función microglial. La comprensión creciente es crucial a facilitar el revelado de los objetivos terapéuticos nuevos para una enfermedad que no tenga actualmente ninguna vulcanización.