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Les scientifiques découvrent les routes neuves de demande de règlement de thérapie génique pour la maladie de neurone moteur

Les scientifiques vérifiant les origines génétiques et le fonctionnement modifié des cellules nerveuses dans la maladie de neurone moteur (MND) ont découvert un mécanisme neuf qui pourrait mener aux approches fraîches de demande de règlement pour une des formes les plus courantes de la maladie.

L'équipe, basée dans l'institut de Sheffield pour la neurologie de translation (SITraN), a vérifié une mutation en un gène particulier, qui fait se reproduire des parties d'ADN inexplicablement dans des cellules. Ils ont trouvé une voie d'empêcher l'ARN, transportant ces séquences reproduites, de partir du noyau des cellules et de se déplacer dans le cytoplasme environnant où ils entraînent la mort cellulaire.

Les patients avec la division multinationale souffrent la paralysie graduelle comme nerfs fournissant des muscles dégénérés. Bien qu'il y ait plusieurs différents types de division multinationale, cette mutation, dans un gène C9ORF72 appelé, est responsable du type le plus courant de division multinationale, sclérose latérale amyotrophique appelée (ALS). Ceci représente environ 40-50 pour cent de caisses héritées et 10 pour cent de toutes les caisses de division multinationale. Les mutations ou les facteurs environnementaux entraînant l'immense majorité de caisses de division multinationale demeurent inconnus.

L'ADN est produit au noyau des cellules et contient les directives que les cellules emploient pour effectuer leurs fonctionnements. L'ARN messager, ARNm appelé, transcrit cette information et la transporte hors de la cellule aux « usines de protéine » dans le cytoplasme entourant le noyau.

Il est tout à fait courant pour quelques parties d'extensions répétées d'ADN pour se reproduire pour les raisons qui sont mal compris. Ces répétitions sont des parties de « non-codage » qui ne sont pas responsables d'établir des protéines et sont éditées à l'extérieur avant qu'elles partent du noyau pour servir de matrices à la production des protéines.

Dans ce type particulier de maladie de neurone moteur, cependant, l'ARN contient non seulement les séquences reproduites inutiles, il peut les prendre hors du noyau et dans le cytoplasme des cellules. Une fois dans le cytoplasme, l'ARN est employé pour composer les protéines répétées qui groupent ensemble et bloquent en masse compacte le fonctionnement normal de la cellule, le faisant mourir.

Dans une étude de stade précoce, publiée dans des transmissions de nature, les chercheurs ont pu indiquer exactement pourquoi les séquences d'ARN répétées peuvent laisser le noyau des cellules pour entraîner la mort cellulaire.

L'équipe a recensé une protéine particulière SRSF1 appelé que les grippages aux molécules d'ARN répétées pathologiques et les transporte hors du centre de cellules, dépassant effectivement les machines gatekeeping dans le noyau en ouvrant une trappe arrière.

Fonctionnant en partenariat avec des chercheurs à l'élément mitochondrial de biologie de MRC à l'université de Cambridge, l'équipe ont prouvé qu'en visant la protéine SRSF1, il est possible de réduire la quantité d'ARN escroc s'échappant dans le cytoplasme des cellules.

« C'est une approche complet neuve à aborder le type le plus courant de maladie de neurone moteur. Personne n'a encore essayé d'empêcher ces séquences répétées d'ARN de partir du noyau des cellules et il ouvrent des périmètres d'investigation neufs pour la thérapie génique, » explique l'université de M. Guillaume Hautbergue, qui de Sheffield a conçu l'étude et a abouti la recherche en commun avec M. Alexandre Whitworth, de l'université de Cambridge, et le directeur de SITraN, professeur dame Pamela Shaw.

L'équipe avaient vérifié des voies de réduire les niveaux de SRSF1 dans la cellule, ou de modifier son renivellement de sorte qu'il ne puisse pas agir l'un sur l'autre avec les machines de l'exportation des cellules, ramenant la quantité de molécules d'ARN escrocs à l'évasion dans le cytoplasme des cellules. Au lieu de cela, l'ARN s'accumule au noyau, mais dégrade éventuellement car on n'a observé aucun effet inverse dans les cellules nerveuses.

Ces méthodes ont été avec succès vérifiées dans le laboratoire en cellules nerveuses reprogrammées des peaux du patient et dans fruitfly un modèle de la maladie. Neuf vérifie in vivo chez les souris, le modèle le plus proche à la maladie humaine, planification pour commencer dans le courant de l'année.

« Les transcriptions de l'ARN répétées sont également présentes dans d'autres maladies neurodegenerative, y compris la maladie de Huntington, la dystrophie myotonique, les ataxies Spinocerebellar et le syndrome X-associé fragile de Temor/ataxie, » M. ajouté Hautbergue. « Bien que nous sommes très à un stade précoce dans notre recherche, il est possible que notre approche pourrait ouvrir des possibilités neuves pour des thérapies géniques pour ces maladies aussi bien une fois que nous avons vérifié comment les molécules d'ARN transportant les séquences reproduites spécifiques à la maladie laissent le noyau des cellules à la course dans le cytoplasme environnant. »