De onderzoekers NIH tonen hoe de onderzoeksdrug tegen zeldzame, fatale genetische ziekte werkt

De Wetenschappers hebben hoe een onderzoeksdrug tegen een zeldzame, fatale genetische ziekte werkt, niemann-Oogst type C1 (NPC1) aangetoond. Zij vonden dat een nauw verwante samenstelling een enzym, AMPK zal activeren, die een cellulair „recyclings“ systeem teweegbrengen dat de hulp opgeheven cholesterol en andere geaccumuleerde vetten in de hersenen en de levers van NPC1 patiënten vermindert, die stempels verbonden aan strenge neurologische problemen zijn. Het onderzoek werd geleid door wetenschappers op het Nationale Centrum voor het Vooruitgaan van Vertalende Wetenschappen (NCATS), een deel van de Nationale Instituten van Gezondheid, en hun collega's.

Het werk kon tot een nieuwe generatie van potentiële therapie voor NPC1 en andere gelijkaardige wanorde, evenals neurodegenerative ziekten zoals de ziekten van Parkinson leiden en van Alzheimer. De wetenschappers meldden online hun bevindingen op 17 Juli, 2017 in het dagboek Autophagy.

„Wij hebben aangetoond dat een samenstelling zeer gelijkend op drug in het klinische testen in patiënten aanzet momenteel eigenlijk een enzym repurposed dat jumpstarts het systeem van de het afvalverwijdering van de cel om cholesterol in cellen te verminderen,“ bovengenoemde mede-correspondeert auteur Wei Zheng, Ph.D., wetenschapper, Therapeutiek NCATS voor het Zeldzame en Veronachtzaamde programma van Ziekten, Afdeling van Pre-Clinical Innovatie. „Dit proces, genoemd autophagy, is wat de cellen gebruiken om hun afval te recycleren. Het proces is in NPC1 en een aantal neurodegenerative ziekten defect, die tot het enzym AMPK maken een potentieel doel voor toekomstige drugs.“

NPC1 komt voor wanneer een defect gen er niet in slaagt om cholesterol en andere lipiden uit cellen te verwijderen. De lipiden accumuleren in de milt, lever en hersenen die, die beweging schaden en tot uitonduidelijk gesprokene toespraak, beslagleggingen en zwakzinnigheid de de leiden. De Patiënten met NPC1 sterven typisch in hun tienerjaren, hoewel een recent-beginvorm van de ziekte jonge volwassenen beïnvloedt.

Een onderzoeksdrug, genoemd hydroxypropyl-β-cyclodextrien 2, wordt getest in een Fase 3 klinische proef in patiënten met NPC1. Pre-clinical studies, met inbegrip van die bij NCATS, en het vorige testen in patiënten toonden de potentiële drug verminderde cholesterol en andere cellen van de lipidenintern verpleegde patiënt, het vertragen ziektebegin en het verminderen van sommige ziektesymptomen. Maar de onderzoekers waren onzeker van hoe de drug werkte.

Om te weten te komen, noemden Zheng en de mede-correspondeert auteurs Juan Marugan, Ph.D., in NCATS en Daniel Ory, M.D., bij de Universitaire School van Washington van Geneeskunde in St.Louis, en hun medewerkers die aan een gelijkaardige, meer machtige samenstelling worden gedraaid methyl-β-cyclodextrien.

In verscheidene pre-clinical experimenten die cellen van NPC1 patiënten gebruiken, bepaalden de onderzoekers dat de samenstelling aan AMPK kon binden, aanzettend zijn activiteit en autophagy proces, resulterend in een daling in geaccumuleerde cholesterol in NPC1 cellen. Toen zij activiteit AMPK blokkeerden, verhinderend methyl-β-cyclodextrien het enzym aan te zetten, was er geen vermindering van cholesterol in NPC1 cellen. Bovendien vonden de onderzoekers dat andere samenstellingen die ook AMPK aanzetten gelijkaardige gevolgen in het verminderen van cholesterol in NPC1 cellen hadden voorstellen, die dat AMPK een potentieel doel voor het ontwerp van nieuwe drugs is om NPC1 patiënten te behandelen.

„Onze bevindingen verstrekken belangrijk nieuw inzicht in het mechanisme van actie waardoor het cyclodextrien cholesterolopbouw in NPC1 cellen vermindert en uiteindelijk een evenwicht herstelt,“ bovengenoemde Marugan, die waarnemende takleider van het Chemische Centrum van de Genomica NCATS is.

„Dit werk is een grote illustratie van de tweerichtingsaard van vertaling - zeker kan het basiswetenschapsinzicht tot nieuwe acties leiden, maar het omgekeerde is even waar,“ bovengenoemde NCATS Directeur Christopher P. Austin, M.D., die ook een publicatiemedeauteur is. „Eerder dan het voortbouwen op de basiswetenschapsstudies om een therapie te ontwikkelen, in dit geval, nemen wij een experimentele drug in het klinische testen en plukken apart hoe het.“ werkt

NPC1 is een lysosomal opslagziekte, die door teveel cholesterol en andere lipiden in lysosomes van de cel wordt gekenmerkt, die zakken van enzymen zijn die proteïnen, apart vetten en andere materialen voor recycling breken. In de ziekte, blokkeert een genverandering het vervoer van vetten zoals cholesterol uit lysosome, veroorzakend hen om zich omhoog op te stapelen. In veel dergelijke ziekten, is er ook een analyse in het recyclingsprocédé, waarschijnlijke wegens de cholesterolopbouw.

De „Defecten in het autophagy proces zijn gemeld in andere lysosomal opslagziekten, naast ziekten zoals de ziekten van Parkinson en van Alzheimer,“ bovengenoemde Zheng. „Begrijpend hoe de drugwerken ons kunnen toelaten om een nieuwe generatie van anti-NPC1 drugs, en misschien nieuwe drugs tegen andere lysosomal opslag en neurodegenerative ziekten te ontwikkelen.“

Terwijl de huidige studie toonde hoe het methyl-β-cyclodextrien in NPC1 kan werken, blijft meer onderzoek tonen als de onderzoeksdrug, 2 hydroxypropyl-β-cyclodextrien, de werken op een vergelijkbare manier, hij nota nam van.

Bron: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-scientists-find-rare-disease-clues-cells-recycling-system