Les chercheurs de NIH affichent comment le médicament d'investigation fonctionne contre la maladie génétique rare et mortelle

Les Scientifiques ont expliqué comment un médicament d'investigation fonctionne contre une maladie génétique rare et mortelle, le type C1 (NPC1) de Niemann-Sélection. Ils ont constaté qu'un composé étroitement lié lancera une enzyme, AMPK, déclenchant un cellulaire « réutilisant » le système que les aides réduisent le cholestérol élevé et d'autres graisses accumulées dans les cerveaux et les foies des patients NPC1, qui sont des cachets associés avec des problèmes neurologiques sévères. La recherche a été aboutie par des scientifiques au Centre National pour Avancer les Sciences De Translation (NCATS), une partie des Instituts de la Santé Nationaux, et leurs collègues.

Le travail a pu mener à un rétablissement neuf des traitements potentiels pour NPC1 et d'autres troubles assimilés, ainsi qu'aux maladies neurodegenerative telles que Parkinson et Maladies d'Alzheimer. Les scientifiques ont enregistré en ligne leurs découvertes le 17 juillet 2017 dans le tourillon Autophagy.

« Nous avons prouvé qu'un composé très assimilé au médicament repurposed actuel dans les tests cliniques dans les patients tourne réellement en circuit une enzyme qui jumpstarts le système de l'élimination des déchets des cellules pour réduire le cholestérol en cellules, » a dit l'auteur Co-correspondant Wei Zheng, Ph.D., le scientifique, Thérapeutique de NCATS pour le programme Rare et Négligé des Maladies, Division d'Innovation Préclinique. « Est Ce procédé, autophagy appelé, ce qui les cellules utilisent pour réutiliser leurs déchets. Le procédé fonctionne mal dans NPC1 et un certain nombre de maladies neurodegenerative, effectuant à l'enzyme d'AMPK un objectif potentiel pour de futurs médicaments. »

NPC1 se produit quand un gène défectueux n'élimine pas le cholestérol et d'autres lipides des cellules. Les lipides s'accumulent dans la rate, le foie et le cerveau, causant la détérioration du mouvement et menant au discours mal articulé, aux crises et à la démence. Les Patients avec NPC1 meurent type en leurs adolescents, cependant une forme de tard-début des jeunes adultes d'affects de la maladie.

Un médicament d'investigation, 2 appelés hydroxypropylique-β-cyclodextrine, est testé dans un test clinique de la Phase 3 dans les patients avec NPC1. Les études Précliniques, y compris ceux à NCATS, et le test précédent dans les patients ont affiché au médicament potentiel le cholestérol réduit et autres les cellules d'hospitalisé de lipides, retardant le début de la maladie et diminuant quelques symptômes de la maladie. Mais les chercheurs étaient incertains de la façon dont le médicament a fonctionné.

Pour découvrir, Zheng et les auteurs Co-correspondant Juan Marugan, Ph.D., chez NCATS et Daniel Ory, M.D., à l'École de Médecine d'Université de Washington à St Louis, et à leurs collègues se sont tournés vers un composé assimilé et plus efficace nommé méthylique-β-cyclodextrine.

Dans plusieurs expériences précliniques utilisant des cellules à partir des patients NPC1, les chercheurs ont déterminé que le composé pourrait gripper à AMPK, allumant son activité et le procédé autophagy, ayant pour résultat une goutte en cholestérol accumulé en cellules NPC1. Quand ils ont bloqué l'activité d'AMPK, empêchant la méthylique-β-cyclodextrine d'envoyer l'enzyme, il n'y avait aucune réduction en cholestérol en cellules NPC1. De plus, les chercheurs ont constaté que d'autres composés qui ont également allumé AMPK ont eu des effets similaires en réduisant le cholestérol en cellules NPC1, proposant qu'AMPK soit un objectif potentiel pour le design des médicaments neufs pour soigner les patients NPC1.

« Nos découvertes fournissent des analyses neuves importantes dans le mécanisme de l'action par lequel la cyclodextrine réduit l'habillage de cholestérol en cellules NPC1 et restaure éventuellement un reste, » ont dit Marugan, qui est responsable de branchement temporaire du Centre Génomique Chimique de NCATS.

« Ce travail est une illustration grande de la nature bidirectionnelle de la traduction - certainement les analyses de la science fondamentale peuvent mener aux interventions neuves, mais l'inverse est également vrai, » a dit Directeur Christopher P. Austin, M.D. de NCATS, qui est également un co-auteur de publication. « Plutôt que le bâtiment sur la science fondamentale étudie pour développer un traitement, dans ce cas, nous prennent un médicament expérimental dans les tests cliniques et sélectionnent à part comment cela fonctionne. »

NPC1 est une maladie lysosomal de mémoire, caractérisée par excessif cholestérol et d'autres lipides dans les lysosomes des cellules, qui sont des sacs des enzymes qui brisent à part des protéines, des graisses et d'autres matériaux pour la réutilisation. Dans la maladie, une mutation génique bloque le transport des graisses comme le cholestérol hors du lysosome, les faisant empiler. Dans beaucoup de telles maladies, il y a également une panne dans le procédé de réutilisation, vraisemblablement dû à l'habillage de cholestérol.

Des « Pannes dans le procédé autophagy ont été enregistrées dans d'autres maladies lysosomal de mémoire, en plus des maladies telles que Parkinson et Maladies d'Alzheimer, » Zheng a dit. « Compréhension comment les travaux de médicament peuvent nous permettre de développer un rétablissement neuf des médicaments anti-NPC1, et médicaments peut-être neufs contre d'autres mémoire lysosomal et maladies neurodegenerative. »

Tandis Que l'étude actuelle affichée comment la méthylique-β-cyclodextrine peut fonctionner dans NPC1, plus de recherche demeure pour afficher si le médicament d'investigation, 2 la hydroxypropylique-β-cyclodextrine, travaux d'une voie comparable, il notait.