NIH-Forscher zeigen, wie Untersuchungsdroge gegen seltene, tödliche Erbkrankheit arbeitet

Wissenschaftler haben, wie eine Untersuchungsdroge gegen eine seltene, tödliche Erbkrankheit arbeitet, Niemann-Auswahl Baumuster C1 (NPC1) demonstriert. Sie fanden, dass ein eng verwandtes Mittel ein Enzym, AMPK aktiviert und ein zelluläres Anlage startet „aufbereitend“ der Hilfen erhöhtes Cholesterin und andere akkumulierte Fette in den Gehirnen und Lebern von Patienten NPC1 verringern, die die Stempel sind, die mit schweren neurologischen Problemen verbunden sind. Die Forschung wurde von den Wissenschaftlern in der Nationalen Mitte für das Voranbringen von ÜbersetzungsWissenschaften (NCATS), von Teil der Nationalen Institute der Gesundheit und von ihren Kollegen geführt.

Die Arbeit konnte zu eine neue Generation von möglichen Therapien für NPC1 und andere ähnliche Störungen sowie neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimerkrankheiten führen. Die Wissenschaftler berichteten über ihre Ergebnisse online am 17. Juli 2017 im Zapfen Autophagy.

„Wir haben gezeigt, dass ein Mittel, das der repurposed Droge aktuell in der klinischen Prüfung bei Patienten sehr ähnlich ist wirklich, ein Enzym, das das überschüssige Entsorgungssystem der Zelle jumpstarts, um Cholesterin in den Zellen zu verringern,“ sagte mit-entsprechendes Autor Wei Zheng, Ph.D., Wissenschaftler, NCATS-Therapeutik für Seltenes und Vernachlässigtes Krankheitsprogramm, Abteilung der Präklinischen Innovation dreht. „Dieser Prozess, genannt autophagy, ist, was Zellen verwenden, um ihren Abfall aufzubereiten. Der Prozess versagt in NPC1 und in einigen neurodegenerativen Erkrankungen und stellt das AMPK-Enzym ein potenzielles Ziel für zukünftige Drogen.“ her

NPC1 tritt auf, wenn ein fehlerhaftes Gen Cholesterin und andere Lipide von den Zellen löschen nicht kann. Die Lipide akkumulieren in der Milz, in der Leber und im Gehirn, beeinträchtigen Bewegung und führen zu slurred Rede, Beschlagnahmen und Demenz. Patienten mit NPC1 sterben gewöhnlich in ihrem Teenager, zwar ein Spätanfang Formular der Krankheitsaffekt-Jungeerwachsenen.

Eine Untersuchungsdroge, 2 genannt Hydroxypropanol--βcyclodextrin, wird in einer klinischen Studie der Phase 3 bei Patienten mit NPC1 geprüft. Präklinische Studien, einschließlich die an NCATS und vorhergehende Prüfung bei Patienten zeigten das mögliche Droge verringerte Cholesterin und andere Zellen des Lipidstationären patienten, verzögerten Krankheitsanfang und vermindern einige Krankheitsanzeichen. Aber Forscher waren ungewiss von, wie die Droge arbeitete.

Um, wendeten sich Zheng und mit-entsprechender Autoren Juan Marugan, Ph.D., bei NCATS und bei Daniel Ory, M.D., an der Washington-HochschulMedizinischen Fakultät in St. Louis und an ihren Mitarbeitern herauszufinden an ein Ähnliches, stärkeres Mittel, das Methyl--βcyclodextrin benannt wurde.

In einigen präklinischen Experimenten unter Verwendung der Zellen von den Patienten NPC1, bestimmten die Forscher, dass das Mittel an AMPK binden könnte und seine Aktivität und den autophagy Prozess einschalten, mit dem Ergebnis eines Absinkens des akkumulierten Cholesterins in den Zellen NPC1. Als sie AMPK-Aktivität blockierten, verhindernd, dass Methyl--βcyclodextrin das Enzym, war keine Reduzierung im Cholesterin in den Zellen NPC1 einschaltet. Darüber hinaus fanden die Forscher, dass andere Mittel, die auch AMPK einschalteten, ähnliche Effekte hatten, wenn sie Cholesterin in den Zellen NPC1 verringerten und vorschlugen, dass AMPK ein potenzielles Ziel für die Auslegung von den neuen Drogen ist, zum von Patienten NPC1 zu behandeln.

„Unsere Ergebnisse stellen wichtige neue Einblicke in die Vorrichtung des Vorgangs, durch die Cyclodextrin Cholesterinansammlung in den Zellen NPC1 verringert und schließlich einen Ausgleich zurückstellt,“ sagten Marugan zur Verfügung, der verantwortlicher Zweigleiter der Chemischen Genomics-Mitte NCATS ist.

„Diese Arbeit ist eine große Abbildung der bidirektionalen Art der Übersetzung - Einblicke der zweifellos grundlegenden Wissenschaft können zu neue Interventionen führen, aber die Rückseite ist gleichmäßig wahr,“ sagte NCATS Direktor Christopher P. Austin, M.D., das auch ein Veröffentlichungsmitverfasser ist. „Eher als Gebäude auf der grundlegenden Wissenschaft studiert, um eine Therapie zu entwickeln in diesem Fall wir nehmen eine experimentelle Droge, wenn Sie klinischem auseinander prüfen und auswählen, wie es funktioniert.“

NPC1 ist eine lysosomal Speicherkrankheit, gekennzeichnet durch zu viel Cholesterin und andere Lipide in den Lysosomen der Zelle, die Beutel von Enzymen sind, die auseinander Proteine, Fette und andere Materialien für die Wiederverwertung brechen. In der Krankheit blockiert eine Gen-Mutation den Transport von Fetten wie Cholesterin aus dem Lysosom heraus und veranlaßt sie, oben anzuhäufen. In vielen solchen Krankheiten gibt es auch einen Zusammenbruch im Recycling-Prozess, wahrscheinlich wegen der Cholesterinansammlung.

„Funktionsstörungen im autophagy Prozess sind in anderen lysosomal Speicherkrankheiten berichtet worden, zusätzlich zu den Krankheiten wie Parkinson und Alzheimerkrankheiten,“ sagte Zheng. „Verständnis, wie die Drogenarbeiten möglicherweise uns aktivieren, eine neue Generation von Drogen anti-NPC1 zu entwickeln und möglicherweise neue Drogen gegen andere lysosomal Speicherung und neurodegenerative Erkrankungen.“

Während die aktuelle gezeigte Studie, wie Methyl--βcyclodextrin in NPC1 arbeiten kann, mehr Forschung bleibt, zu zeigen, wenn die Untersuchungsdroge, 2 Hydroxypropanol--βcyclodextrin, Arbeiten auf eine vergleichbare Art, er beachtete.

Quelle: Erkrankung