Os pesquisadores de NIH mostram como a droga de investigação trabalha contra a doença genética rara, fatal

Os Cientistas demonstraram como uma droga de investigação trabalha contra uma doença genética rara, fatal, o tipo C1 da Niemann-Picareta (NPC1). Encontraram que um composto estreitamente relacionado activará uma enzima, AMPK, provocando um celular “recicl” o sistema que as ajudas reduzem o colesterol elevado e outras gorduras acumuladas nos cérebros e fígados de pacientes NPC1, que são indicações associadas com os problemas neurológicos severos. A pesquisa foi conduzida por cientistas no Centro Nacional para Avançar as Ciências Translational (NCATS), a parte dos Institutos de Saúde Nacionais, e os seus colegas.

O trabalho podia conduzir a uma nova geração de terapias potenciais para NPC1 e outras desordens similares, assim como às doenças neurodegenerative tais como Parkinson e Doenças de Alzheimer. Os cientistas relataram seus resultados em linha o 17 de julho de 2017 no jornal Autophagy.

“Nós mostramos que um composto muito similar à droga repurposed actualmente no teste clínico nos pacientes gira realmente sobre uma enzima que jumpstarts o sistema da eliminação de resíduos da pilha para reduzir o colesterol nas pilhas,” disse autor Wei co-correspondente Zheng, Ph.D., cientista, Terapêutica de NCATS para o programa Raro e Negligenciado das Doenças, Divisão da Inovação Pré-clínica. “Este processo, chamado autophagy, é o que as pilhas se usam para recicl seu lixo. O processo funciona mal em NPC1 e em um número de doenças neurodegenerative, fazendo à enzima de AMPK um alvo potencial para as drogas futuras.”

NPC1 ocorre quando um gene defeituoso não remove o colesterol e os outros lipidos das pilhas. Os lipidos acumulam no baço, no fígado e no cérebro, danificando o movimento e conduzindo ao discurso, às apreensões e à demência slurred. Os Pacientes com NPC1 morrem tipicamente em seus adolescentes, embora um formulário do tarde-início dos adultos dos jovens das influências da doença.

Uma droga de investigação, chamada 2 hydroxypropyl-β-ciclodextrina, está sendo testada em um ensaio clínico da Fase 3 nos pacientes com NPC1. Os estudos Pré-clínicos, incluindo aqueles em NCATS, e o teste precedente nos pacientes mostraram droga potencial o colesterol reduzido e outras pilhas pacientes dos lipidos dentro -, atrasando o início da doença e diminuindo alguns sintomas da doença. Mas os investigador eram incertos de como a droga trabalhou.

Para encontrar, Zheng e autores Juan co-correspondente Marugan, Ph.D., em NCATS e em Daniel Ory, M.D., na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington em St Louis, e nos seus colegas de trabalho giraram para um composto similar, mais poderoso nomeado metílico-β-ciclodextrina.

Em diversas experiências pré-clínicas usando pilhas dos pacientes NPC1, os pesquisadores determinaram que o composto poderia ligar a AMPK, girando sobre sua actividade e o processo autophagy, tendo por resultado uma gota no colesterol acumulado nas pilhas NPC1. Quando obstruíram a actividade de AMPK, impedindo que a metílico-β-ciclodextrina gire sobre a enzima, não havia nenhuma redução no colesterol nas pilhas NPC1. Além, os pesquisadores encontraram que outros compostos que igualmente giraram sobre AMPK tiveram efeitos similares em reduzir o colesterol nas pilhas NPC1, sugerindo que AMPK fosse um alvo potencial para o projecto das drogas novas para tratar os pacientes NPC1.

“Nossos resultados fornecem introspecções novas importantes no mecanismo da acção por que a ciclodextrina reduz o acúmulo do colesterol nas pilhas NPC1 e restaura eventualmente um balanço,” disseram Marugan, que é chefe de ramo activo do Centro Químico da Genómica de NCATS.

“Este trabalho é uma grande ilustração da natureza bidireccional da tradução - as introspecções da ciência certamente básica podem conduzir às intervenções novas, mas o reverso é ingualmente verdadeiro,” disse o Director Christopher P. Austin de NCATS, M.D., que é igualmente um co-autor da publicação. “Um Pouco do que a construção na ciência básica estuda para desenvolver uma terapia, neste caso, nós estão tomando uma droga experimental no teste clínico e na escolha distante como trabalha.”

NPC1 é uma doença lysosomal do armazenamento, caracterizada por demasiado colesterol e por outros lipidos nos lisosomas da pilha, que são sacos das enzimas que quebram distante proteínas, gorduras e outros materiais para recicl. Na doença, uma mutação genética obstrui o transporte das gorduras como o colesterol fora do lisosoma, fazendo com que empilhem acima. Em muitas tais doenças, há igualmente uma divisão no processo de recicl, provavelmente devido ao acúmulo do colesterol.

Os “Maus Funcionamentos no processo autophagy foram relatados em outras doenças lysosomal do armazenamento, além do que doenças tais como Parkinson e Doenças de Alzheimer,” Zheng disse. “Compreensão de como os trabalhos da droga podem nos permitir de desenvolver uma nova geração das drogas anti-NPC1, e drogas talvez novas contra outros armazenamento lysosomal e doenças neurodegenerative.”

Quando o estudo actual mostrado como a metílico-β-ciclodextrina pode trabalhar em NPC1, mais pesquisa permanecer mostrar se a droga de investigação, 2 hydroxypropyl-β-ciclodextrina, trabalhos em uma maneira comparável, ele notou.