Los investigadores de NIH muestran cómo la droga de investigación trabaja contra enfermedad genética rara, fatal

Los Científicos han demostrado cómo una droga de investigación trabaja contra una enfermedad genética rara, fatal, el tipo C1 (NPC1) de la Niemann-Selección. Encontraron que una pasta estrechamente vinculada activará una enzima, AMPK, accionando un celular “reciclando” el sistema que las ayudas reducen el colesterol elevado y otras grasas acumuladas en los cerebros y los hígados de los pacientes NPC1, que son sellos asociados a problemas neurológicos severos. La investigación fue llevada por los científicos en el Centro Nacional para Avance las Ciencias De Translación (NCATS), la parte de los Institutos de la Salud Nacionales, y a sus colegas.

El trabajo podía llevar a una nueva generación de terapias potenciales para NPC1 y otros desordenes similares, así como a las enfermedades neurodegenerative tales como Parkinson y Enfermedades de Alzheimer. Los científicos señalaron sus conclusión en línea el 17 de julio de 2017 en el gorrón Autophagy.

“Hemos mostrado que una pasta muy similar a la droga repurposed en la prueba clínica en pacientes gira actualmente real conectado una enzima que jumpstarts el sistema de la eliminación de residuos de la célula para reducir el colesterol en células,” dijo autor a Wei co-correspondiente Zheng, Ph.D., científico, Terapéutica de NCATS para el programa Raro y Descuidado de las Enfermedades, División de Innovación Preclínica. “Este proceso, llamado autophagy, es lo que utilizan las células para reciclar su basura. El proceso funciona incorrectamente en NPC1 y varias enfermedades neurodegenerative, haciendo la enzima de AMPK objetivos potenciales para las drogas futuras.”

NPC1 ocurre cuando un gen defectuoso no puede quitar el colesterol y otros lípidos de las células. Los lípidos acumulan en el bazo, el hígado y el cerebro, empeorando el movimiento y llevando al discurso, a las capturas y a la demencia slurred. Los Pacientes con NPC1 mueren típicamente en sus adolescencias, aunque un formulario del tarde-inicio de los adultos de los jóvenes de las influencias de la enfermedad.

Una droga de investigación, llamada 2 hidroxipropil-β-ciclodextrina, se está probando en una juicio clínica de la Fase 3 en pacientes con NPC1. Los estudios Preclínicos, incluyendo ésos en NCATS, y la prueba anterior en pacientes mostraron el colesterol reducido droga potencial y otras células el hospitalizado de los lípidos, demorando inicio de la enfermedad y aminorando algunos síntomas de la enfermedad. Pero los investigadores eran inseguros de cómo la droga trabajó.

Para descubrir, Zheng y autores Juan co-correspondiente Marugan, Ph.D., en NCATS y Daniel Ory, M.D., en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, y sus compañeros de trabajo giraron a una pasta similar, más potente nombrada metílico-β-ciclodextrina.

En varios experimentos preclínicos usando las células de los pacientes NPC1, los investigadores determinaron que la pasta podría atar a AMPK, girando su actividad y el proceso autophagy, dando por resultado una caída en colesterol acumulado en las células NPC1. Cuando cegaron la actividad de AMPK, evitando que la metílico-β-ciclodextrina gire la enzima, no había reducción en colesterol en las células NPC1. Además, los investigadores encontraron que otras pastas que también giraron AMPK tenían efectos similares en reducir el colesterol en las células NPC1, sugiriendo que AMPK es objetivos potenciales para el diseño de las nuevas drogas para tratar a los pacientes NPC1.

“Nuestras conclusión proporcionan a nuevos discernimientos importantes en el mecanismo de la acción por el cual la ciclodextrina reduce la acumulación del colesterol en las células NPC1 y restablece eventual un equilibrio,” dijeron a Marugan, que es jefe de ramificación interino del Centro Químico de la Genómica de NCATS.

“Este trabajo es un gran ejemplo de la naturaleza bidireccional de la traslación - los discernimientos de la ciencia ciertamente básica pueden llevar a las nuevas intervenciones, pero la marcha atrás es igualmente verdad,” dijo a Director Christopher P. Austin, M.D. de NCATS, que es también co-autor de la publicación. “Bastante que el edificio en la ciencia básica estudia para desarrollar una terapia, en este caso, nosotros están tomando una droga experimental en la prueba clínica y la selección aparte cómo trabaja.”

NPC1 es una enfermedad lysosomal del almacenamiento, caracterizada por demasiado colesterol y otros lípidos en los lisosomas de la célula, que son sacos de las enzimas que rompen aparte las proteínas, las grasas y otros materiales para reciclar. En la enfermedad, una mutación de gen ciega el transporte de grasas como el colesterol fuera del lisosoma, haciéndolas amontonar hacia arriba. En muchas tales enfermedades, hay también una ruptura en el proceso de reciclaje, probablemente debido a la acumulación del colesterol.

Los “Funcionamientos Incorrectos en el proceso autophagy han estado señalados en otras enfermedades lysosomal del almacenamiento, además de enfermedades tales como Parkinson y Enfermedades de Alzheimer,” Zheng dijo. “Comprensión de cómo los trabajos de la droga pueden permitirnos desarrollar una nueva generación de las drogas anti-NPC1, y drogas quizás nuevas contra otro almacenamiento lysosomal y enfermedades neurodegenerative.”

Mientras Que sigue habiendo el estudio actual mostrado cómo la metílico-β-ciclodextrina puede trabajar en NPC1, más investigación mostrar si la droga de investigación, 2 hidroxipropil-β-ciclodextrina, trabajos de una manera comparable, él observó.

Fuente: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-scientists-find-rare-disease-clues-cells-recycling-system