NIH-forskare visar hur den investigational drogen fungerar mot sällsynt dödlig genetisk sjukdom

Forskare har visat, hur en investigational drog fungerar mot en sällsynt dödlig genetisk sjukdom, Niemann-Hackan typ C1 (NPC1). De grundar att en ska nära släkt sammansättning aktiverar ett enzym, AMPK som startar ett cell- ”återvinning” system som hjälp förminskar högstämd cholesterol och andra ackumulerade fett i hjärnorna och levrarna av tålmodig NPC1, som är kännemärkear som är tillhörande med stränga neurological problem. Forskningen var ledde vid forskare på Medborgare Centrerar för Framflyttning av Translational Vetenskaper (NCATS), av delen av MedborgareInstituten av Vård- och av deras kollegor.

Arbetet kunde leda till en ny utveckling av potentiella terapier för NPC1 och andra liknande oordningar såväl som neurodegenerative sjukdomar liksom Parkinsons och Alzheimers sjukdomar. Forskarna anmälde deras rön direktanslutet på Juli 17, 2017 i föra journal över Autophagy.

”Har Vi visat att en sammansättning som mycket är liknande till den repurposed drogen för närvarande i kliniskt testa i tålmodig vänder faktiskt ett enzym, som jumpstarts cellens det förlorada förfogandesystemet för att förminska cholesterol i celler,” sade på att denmotsvarande författare Wei Zheng, Ph.D., forskare, NCATS-Terapi för Sällsynta och Eftersatt Sjukdomar programmerar, Uppdelning av Pre-Klinisk Innovation. ”Är Detta processaa, kallat autophagy, vad celler använder för att återanvända deras avfall. Det processaa krånglar i NPC1, och ett nummer av neurodegenerative sjukdomar, danande AMPK-enzymet som ett potentiellt uppsätta som mål för framtida droger.”,

NPC1 uppstår, när en defekt gen missar för att ta bort cholesterol och andra lipids från celler. Lipidsna ackumulerar i spleenen, levern och hjärnan som försämrar rörelse och leder till sluddrigt anförande, beslag och demens. Tålmodig med NPC1 dör typisk i deras tonår, fast enstart bildar av vuxen människa för sjukdomaffektbarn.

En investigational drog som kallas 2 hydroxypropyl-β-cyclodextrin, testas i ett kliniskt försök för Arrangera Gradvis 3 i tålmodig med NPC1. Pre-Kliniska studier som, var inklusive de på NCATS och föregående testa i tålmodig, visade den potentiella drogen förminskande cholesterolen och andra tålmodiga celler för lipids som in - försenar sjukdomstart och minskar några sjukdomtecken. Men utredare var osäkra av hur drogen fungerade.

Att finna ut Skolar Zheng och co-motsvarande författare Juan Marugan, Ph.D., på NCATS och Daniel Ory, M.D., på den Washington Universitetar av Medicin i St Louis och deras medarbetare som vänds till en liknande, mer potent sammansättning som namnges methyl-β-cyclodextrin.

I flera pre-kliniska experiment genom att använda celler från tålmodig NPC1, bearbetar de beslutsamma forskarna, som sammansättningen kunde röran till AMPK som var roterande på dess aktivitet och det autophagy och att resultera i en tappa i ackumulerad cholesterol i celler NPC1. Då de blockerade AMPK-aktivitet som förhindrar methyl-β-cyclodextrin från roterande på enzymet, fanns det någon förminskning i cholesterol i celler NPC1. I tillägg grundar forskarna att andra sammansättningar, som vände också på AMPK hade liknande verkställer i förminskande cholesterol i celler som NPC1 föreslår att AMPK är ett potentiellt uppsätta som mål för designen av nya droger till tålmodig för fest NPC1.

”Ger Vårt rön viktiga nya inblickar in i mekanismen av handlingen, som cyclodextrin förminskar vid cholesterolför mycket i celler NPC1 och slutligen återställanden en balansera,” sade Marugan, som är tillförordnad förgrena sig chefen av den Kemiska Genomicsen för NCATS Centrerar.

”Är Detta arbete en stor illustration av bi-riktningsnaturen av översättningen - bestämt grundläggande vetenskapsinblickar kan leda till nya ingripanden, men det omvänt är lika riktigt,”, sade NCATS-Direktören Christopher P. Austin, M.D., som är också en publikationsco-författare. ”Ganska än byggnad på de grundläggande vetenskapsstudierna att framkalla en terapi, i detta fall, tar vi en experimentell drog i kliniskt testa och plockning ifrån varandra hur den fungerar.”,

NPC1 är en lysosomal lagringssjukdom som karakteriseras av för mycket cholesterol och andra lipids i cellens lysosomes, som är säckar av enzym, som bryter ifrån varandra proteiner, fett och andra material för återvinning. I sjukdomen kvarter för en genmutation transporten av lik cholesterol för fett ut ur lysosomen och att orsaka dem för att trava upp. I många sådan sjukdomar finns det också ett sammanbrott i den processaa återvinningen, troligen tack vare cholesterolfören mycket.

”Krånglar i det autophagy processaa har anmälts i andra lysosomal lagringssjukdomar, förutom sjukdomar liksom Parkinsons och Alzheimers sjukdomar,”, sade Zheng. ”Överenskommelse, hur drogarbetena kan möjliggöra oss för att framkalla en ny utveckling av droger anti-NPC1 och kanske nya droger mot andra lysosomal lagring och neurodegenerative sjukdomar.”,

Fördriva den visade strömstudien, hur methyl-β-cyclodextrin kan fungera i NPC1, mer forskning återstår att visa, om den investigational drogen, 2 hydroxypropyl-β-cyclodextrin, arbeten i ett jämförbart långt, honom noterade.

Källa: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-scientists-find-rare-disease-clues-cells-recycling-system