De wetenschappers van de neuro-Oncologie ontdekken uniek moleculair mechanisme dat de cellen van de gliomastam handhaaft

Glioblastoma is een primaire hersenentumor met sombere overlevingstarieven, zelfs daarna behandeling met chirurgie, chemotherapie, en straling. Een kleine sub-bevolking van tumorcellen - de cellen van de gliomastam - is verantwoordelijk voor tumorigenesis van glioblastoma, behandelingsweerstand, en verdere tumorherhaling.

Een samenwerkingsteam van neuro-oncologiechirurg/wetenschappers -; geleid door Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., Universiteit van Alabama in Birmingham, en Maode Wang, M.D., de Universiteit van Xi'an Jiaotong, Xi'an, China -; een uniek en eerder niet geïdentificeerd moleculair mechanisme heeft ontdekt dat de cellen van de gliomastam handhaaft, en zij hebben het als potentieel therapeutisch doel in glioblastoma getest, gebruikend een nieuwe kleine moleculeinhibitor die zij en hebben ontworpen samengesteld.

Deze internationale studie werd gelanceerd toen zij vonden dat een andere inhibitor voor geavanceerde kanker, genoemd OTS167, een negatief resultaat in een klinische proef had. Het laboratorium Nakano begon onmiddellijk de moleculaire weerstand van mechanisme onderliggende glioblastoma tegen OTS167 te onderzoeken.

Zij vonden dat een verschillend moleculair doel, NEK2, na behandeling OTS167 voor glioblastoma evolueerde, en zij gebruikten gecomputeriseerd drugontwerp aan doel NEK2. De resulterende NEK2 inhibitor, genoemd CMP3a, kon de groei in pre-clinical modellen van glioblastoma, zowel in cultuur als in muishersenen remmen. Wanneer gecombineerd met straling, heeft CMP3a een synergistic effect om de groei van glioblastomacellen in cultuur te verminderen.

„Wij zijn momenteel tijdens pharmacokinetic en pharmacodynamic analyses met CMP3a om een vroeg-fase klinische proef voor glioblastoma te ontwerpen en andere NEK2/EZH2-Afhankelijke kanker,“ zij zeiden in een artikel dat vandaag in het Dagboek van Klinisch Onderzoek wordt gepubliceerd. „Wij zijn hoopvol om deze drugkandidaat aan onze lijst van klinische proefprotocollen voor glioblastoma in een jaar of twee toe te voegen,“ bovengenoemde Nakano.

Details van het onderzoek
NEK2 is een slecht gekenmerkt kinaseenzym. De onderzoekers vonden dat NEK2 differentially in de cellen van de gliomastam wordt uitgedrukt, en het wordt vereist voor de groei van gliomaklonen in cultuur, evenals voor de groei en stralingsweerstand van een menselijke glioblastomatumor in het muismodel.

Door een reeks gedetailleerde experimenten, openbaarden de onderzoekers hoe NEK2 de tumorgroei en weerstand bevordert -; zij vonden dat NEK2 de proteïne aan EZH2, een oncogene histone H3 methyltranferase bindt, en deze band EZH2 tegen eiwitdegradatie in de cellen van de gliomastam beschermt. EZH2 was reeds gekend om de zelf-vernieuwing en de overleving van de cellen van de gliomastam te regelen. Aldus, door EZH2 te stabiliseren, bevordert NEK2 tumorpropagatie.

„Het Onderbreken van de interactie NEK2-EZH2 in kankercellen heeft het potentieel om hun de celcompartiment van de kankerstam te richten,“ Nakano, schreven Wang en de collega's in hun Jci- rapport. „Deze strategie kan als nieuwe therapeutische benadering voor terugkomende tumors en subgroep van primaire tumors dienen.“

De Recente studies hadden aangetoond dat de opgeheven EZH2 uitdrukking in diverse menselijke kanker, met inbegrip van prostate kanker, borstkanker en glioblastoma voorkomt, en de studies hebben aangetoond dat de opgeheven EZH2 uitdrukking met tumormalignancy en slechte geduldige resultaten wordt geassocieerd.

In een klinische studie van 44 geduldige weefsels van glioblastomahersenen, vonden Nakano, Wang en de collega's dat NEK2 de uitdrukking dicht met EZH2 uitdrukking werd geassocieerd. NEK2 de uitdrukking correleerde ook met slechte prognose voor de patiënten, en NEK2 werd wezenlijk opgeheven in terugkomende tumors na therapeutische mislukking. Een onafhankelijke bevestigingscohort omvatte 56 geduldige steekproeven.

NEK2, besloten zij, schijnen om een belangrijke rol te spelen in het handhaven van de cellen van de gliomastam door de EZH2 proteïne te stabiliseren, en de kleine moleculeinhibitor CMP3a is een potentiële nieuwe therapeutische agent voor glioblastoma.

De onderzoekers hadden eerder de signalerende as melk-ezh2-STAT3 als centrale regelgever voor de cellen van de gliomastam in glioblastoma bestudeerd. Een inhibitor MELK toonde doeltreffendheid op korte termijn tegen menselijke glioma xenografts in een muismodel, maar de culturen spoedig werden bestand tegen de remming MELK. Onverwacht, behielden die bestand gliomaculturen hun EZH2 afhankelijkheid, die de onderzoekers ertoe aanzet om te zoeken hoe de EZH2 niveaus werden gehandhaafd.

Zij vonden dat EZH2 post-translationally beschermd was. Zij vonden ook dat NEK2 het meestgeregelde kinasegen in gliomagebieden was en dat NEK2 de uitdrukking een sterke vereniging met EZH2 uitdrukking in eiwitprofielen voor menselijke kanker in de Menselijke EiwitAtlas toonde. Zo, zagen zij toen eruit om te zien of speelde NEK2 een essentiële rol in post-vertalende regelgeving van EZH2.

De Experimenten met korte haarspeld RNAs om NEK2 uitdrukking neer te halen toonden aan dat NEK2 voor de celpropagatie van de gliomastam in cultuur en voor de groei van de gliomatumor in het dierlijke model wordt vereist. De onderzoekers vonden dat NEK2 een proteïne complex met EZH2 aan phosphorylate vormde en EZH2 tegen proteasome-afhankelijke degradatie in de cellen van de gliomastam beschermt. Zij toonden ook aan dat NEK2 stralingsweerstand in de cellen van de gliomastam bevorderde.

De onderzoekers ontwierpen daarna hun nieuwe, klinisch toepasselijke, kleine moleculeinhibitor, CMP3a. CMP3a remt NEK2 selectief kinaseactiviteit in de cellen van de gliomastam. De het gebiedcellen van Glioma toonden hoge gevoeligheid aan deze hoofdkandidaat voor glioblastomatherapie, en normale menselijke astrocytes waren duidelijk bestand tegen CMP3a. Toen CMP3a tegen het scherm van 97 kinasen werd getest, vertegenwoordigend alle kinaseclusters, toonden slechts drie kinasen meer dan 65 percenten remmings erop wijst, die dat CMP3a voor NEK2 remming vrij selectief is.

Bron: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

Advertisement