les scientifiques de Neuro-Oncologie découvrent le seul mécanisme moléculaire qui met à jour des cellules souche de gliome

Le Glioblastome est une tumeur cérébrale primaire avec des taux de survie mornes, même après la demande de règlement avec la chirurgie, la chimiothérapie, et la radiothérapie. Une petite sous-population des cellules tumorales - cellules souche de gliome - est responsable de la tumorigenèse du glioblastome, de la résistance de demande de règlement, et de la récidive tumorale ultérieure.

Une équipe de collaboration de chirurgien/de scientifiques de neuro-oncologie - ; abouti par Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., Université de l'Alabama à Birmingham, et Maode Wang, M.D., Université de Xi'an Jiaotong, Xi'an, Chine - ; a découvert un seul et précédemment non identifié mécanisme moléculaire qui met à jour des cellules souche de gliome, et elles l'ont testé comme objectif thérapeutique potentiel dans le glioblastome, utilisant un inhibiteur nouvel de petite molécule elles ont conçu et ont synthétisé.

Cette étude internationale a été lancée quand ils ont constaté qu'un autre inhibiteur pour les cancers avancés, OTS167 appelé, a eu des résultats négatifs dans un test clinique. Le laboratoire de Nakano a immédiatement commencé à vérifier la résistance fondamentale de glioblastome de mécanisme moléculaire à OTS167.

Ils ont constaté qu'une cible moléculaire différente, NEK2, a évolué après la demande de règlement OTS167 pour le glioblastome, et ils avaient l'habitude le design automatisé de médicament pour viser NEK2. NEK2 l'inhibiteur donnant droit, CMP3a appelé, pouvait empêcher l'accroissement des modèles précliniques du glioblastome, dans la culture et dans des cerveaux de souris. Une Fois combiné avec la radiothérapie, CMP3a a un effet synergique pour atténuer l'accroissement des cellules de glioblastome dans la culture.

« Nous sommes actuel en cours de pharmacocinétique et des analyses pharmacodynamiques avec CMP3a pour concevoir un test clinique de phase précoce pour le glioblastome et d'autres cancers de NEK2/EZH2-dependent, » ils ont dit dans un article publié aujourd'hui dans Le Tourillon de l'Investigation Clinique. « Nous sommes pleins d'espoir pour ajouter ce candidat de médicament à notre liste de protocoles de test clinique pour le glioblastome dans un an ou deux, » Nakano a dit.

Détails de la recherche
NEK2 est une enzyme mauvais caractérisée de kinase. Les chercheurs ont constaté que NEK2 est différentiel exprimé en cellules souche de gliome, et on l'exige pour l'accroissement des clones de gliome dans la culture, ainsi que pour la tenue d'accroissement et de rayonnements d'une tumeur humaine de glioblastome dans le modèle de souris.

Par une suite d'expériences détaillées, les chercheurs indiqués comment NEK2 introduit la croissance tumorale et la résistance - ; ils ont constaté que la protéine NEK2 grippe à EZH2, un methyltranferase oncogène de H3 d'histone, et ce grippement protège EZH2 contre la dégradation de protéine dans les cellules souche de gliome. EZH2 a été déjà connu pour régler le renouvellement automatique et la survie des cellules souche de gliome. Ainsi, en stabilisant EZH2, NEK2 introduit le bouturage de tumeur.

La « Perturbation de l'interaction NEK2-EZH2 en cellules cancéreuses a le potentiel de viser leur compartiment de cellule souche de cancer, » Nakano, Wang et collègues ont écrit dans leur état de JCI. « Cette stratégie peut servir d'approche thérapeutique neuve pour des tumeurs récurrentes et de sous-groupe de tumeurs primaires. »

Les Études récentes avaient prouvé que l'expression EZH2 élevée se produit dans cancers humains variés, y compris le cancer de la prostate, le cancer du sein et le glioblastome, et les études ont prouvé que l'expression EZH2 élevée est associée avec la malignité de tumeur et les résultats patients faibles.

Dans une étude clinique de 44 tissus cérébraux patients de glioblastome, Nakano, Wang et collègues ont constaté que l'expression NEK2 était attentivement associée avec l'expression EZH2. L'expression NEK2 également marquée avec le pronostic faible pour les patients, et le NEK2 ont été considérablement élevés dans des tumeurs récurrentes après défaillance thérapeutique. Une cohorte indépendante de validation a compris 56 échantillons patients.

NEK2, ils ont conclu, semblent jouer une fonction clé en cellules souche de mise à jour de gliome en stabilisant la protéine EZH2, et l'inhibiteur CMP3a de petite molécule est un agent thérapeutique nouvel potentiel pour le glioblastome.

Les chercheurs avaient précédemment étudié l'axe de signalisation MELK-EZH2-STAT3 comme régulateur central pour des cellules souche de gliome dans le glioblastome. Un inhibiteur de MELK a affiché l'efficacité à court terme contre les xénogreffes humaines de gliome dans un modèle de souris, mais les cultures sont bientôt devenues résistantes à l'inhibition de MELK. Inopinément, ces cultures résistantes de gliome ont maintenu leur dépendance EZH2, incitant les chercheurs à rechercher comment les niveaux EZH2 ont été mis à jour.

Ils ont constaté qu'EZH2 était poteau-de translation protégé. Ils ont également constaté que NEK2 était le gène de kinase -réglé dans des sphères de gliome et que l'expression NEK2 a affiché une association intense avec l'expression EZH2 dans des profils de protéine pour les cancers humains dans l'Atlas Humain de Protéine. Ainsi, ils ont alors examiné pour voir si NEK2 jouait un rôle essentiel dans le règlement poteau-de translation d'EZH2.

Les Expériences avec l'épingle à cheveux courte RNAs pour démanteler l'expression NEK2 ont prouvé que NEK2 est exigé pour le bouturage de cellule souche de gliome dans la culture et pour la croissance tumorale de gliome dans le modèle animal. Les chercheurs ont constaté que NEK2 a formé un composé de protéine avec EZH2 au phosphorylate et protège EZH2 contre la dégradation protéasome-dépendante en cellules souche de gliome. Ils ont également prouvé que NEK2 a introduit la tenue de rayonnements en cellules souche de gliome.

Les chercheurs ensuite ont conçu leur roman, cliniquement applicable, l'inhibiteur de petite molécule, CMP3a. CMP3a empêche sélecteur l'activité de la kinase NEK2 en cellules souche de gliome. Les cellules de sphère de Gliome ont affiché la sensibilité élevée à ce candidat de plomb pour le traitement de glioblastome, et les astrocytes humains normaux étaient nettement résistants à CMP3a. Quand CMP3a a été testé contre un écran de 97 kinases, la représentation de toute la kinase groupe, seulement trois kinases ont affiché plus de 65 pour cent d'inhibition, indiquant que CMP3a est relativement sélecteur pour l'inhibition NEK2.

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